预后差，疗效差，该怎么切换治疗方案？

　　据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2020年全球最新癌症负担数据显示，结直肠癌（CRC）发病率位列第三，死亡人数位列第二。多数患者死于转移性CRC（mCRC）。而携带BRAFV600E的mCRC患者治疗通常效果不佳，预后差，疾病进展快，容易复发，尚未有明确的治疗方案。

　　来自吉林大学第一医院肿瘤中心的王畅教授本期带来了一例BRAFV600E突变mCRC临床治疗经典病例。

　　右半结肠低分化腺癌Ⅳ期患者基本情况

　　53岁男性患者，首次就诊时间为2020年7月，患者主诉“体检发现肝脏多发转移”。

　　现病史：常规体检腹部彩超提示肝脏多发占位性病变，考虑转移瘤。病程中无明显腹痛腹胀，无恶心呕吐，无腹泻，无鲜血便及黑便，排便排气如常。

　　体格检查：无明显阳性体征，ECOG1分，PG-SGA1分，无癌痛。

　　辅助检查：

　　患者肿瘤标志物

　　2020年7月7日肺部CT示：未见确切肿瘤表现；腹部增强CT示：回盲部占位，考虑结肠癌，肝脏多发转移（＞50枚）；肝脏增强MRI示：肝脏多发转移（＞50枚）。

　　结肠镜示：回盲部肿物；病理示：低分化腺癌，免疫组化：pMMR。

　　肝转移瘤穿刺活检+病理示：低分化腺癌；免疫组化结果提示来源于消化系统。

　　基因检测示：KRAS、NRAS野生型，BRAFV600E突变。

　　影像学检查如图所示：

　　基线期影像学检查

　　临床诊断：右半结肠低分化腺癌Ⅳ期（cT3N+M1）；肝脏多发转移，BRAFV600E突变，RAS野生型，pMMR。

　　化疗+靶向治疗为主的综合治疗

　　RAF蛋白是RAS-PAF-MEK活化的细胞信号调节激酶，在MAPK/ERK信号通路中起着关键作用。BRAF是激活的KRAS的下游效应器，最常见突变形式为BRAFV600E突变，可导致RAF、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的持续性激活，引起肿瘤细胞分化增殖、代谢、生长的改变。

　　相关研究显示，CRC中BRAF突变占比为8%-10%，且BRAFV600E突变具有更差的预后。

　　考虑到该患者为不可切除的结肠癌同时性肝转移，目前肝脏转移≥50枚，散在分布，BRAFV600E突变，生物学行为极差，因此局部治疗（手术、射频、放疗）暂不适合。经多学科会诊后，以姑息治疗，尽量提高生活质量、延长生存为目标，建议化疗+靶向治疗为主的综合治疗。

　　三药化疗联合贝伐珠单抗一线治疗，

　　PFS达3个月

　　对于mCRC，化疗联合靶向治疗是其标准治疗。《2020CSCO结直肠癌诊疗指南》指出，BRAF突变患者姑息一线治疗不推荐西妥昔单抗治疗，最佳治疗方案尚不明确，一般以两药化疗±贝伐珠单抗为主，而适合强烈治疗的患者可考虑三药化疗±贝伐珠单抗。

　　《2020CSCO结直肠癌诊疗指南》对BRAF突变患者姑息一线治疗推荐

　　既往研究显示，化疗联合抗血管治疗，增加化疗强度可改善BRAFMTmCRC预后；另一项TRIBE研究BRAFMT亚组分析显示，一线使用三药联合贝伐珠单抗治疗相比于两药治疗，总生存期（OS）更长。

　　TRIBE研究BRAFMT亚组分析数据

　　而2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会则报道了一项并不一致的研究结果。该研究为一项五个随机试验患者数据的荟萃分析，比较了FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗与双药联合贝伐珠单抗治疗初始不可切除mCRC患者的疗效。分析结果提示，对于BRAF突变mCRC的患者，三药化疗并没有表现出明显优势。

　　综合上述研究结果，鉴于患者积极治疗的意愿和身体状态良好，一线治疗最终选择三药化疗联合贝伐珠单抗治疗，具体方案为FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗。治疗期间出现2级乏力和2级中性粒细胞减少，对症治疗后好转。

　　经过三周期治疗后，患者达到部分缓解（PR，从影像学上能观察到肿瘤数量和体积均有减小；第六周期，疾病进展（PD），出现新发病灶且病灶增大。患者一线治疗无进展生存期（PFS）达3个月。

　　治疗前（2020年7月）影像学资料

　　3疗程治疗后（2020年8月）患者达PR

　　6疗程治疗后（2020年10月）患者达PD

　　达拉菲尼+曲美替尼+西妥昔单抗二线治疗，

　　PFS达4个月

　　考虑一线治疗方案较为强烈，且患者PFS较短，对化疗不太敏感，且《2020CSCO结直肠癌诊疗指南》新增内容建议，对于BRAFV600E突变的mCRC患者，二线及其后线治疗可采用达拉菲尼+曲美替尼+西妥昔单抗三靶向治疗方案。

　　《2020CSCO结直肠癌诊疗指南》对RAS/BRAF突变患者姑息治疗二线方案推荐

　　2018年发表于CancerDiscovery的一项研究表明，联合应用BRAF上游和下游通路抑制剂（即达拉菲尼+曲美替尼+帕尼单抗），治疗效果优于单药联合帕尼单抗方案。

　　达拉菲尼+曲美替尼+帕尼单抗方案疗效数据

　　而2020ASCO年会上，一项报道的研究结果推荐BRAF抑制剂+西妥昔单抗用于RAS野生/BRAFV600E突变患者的二线及二线以后治疗；对于转移部位广泛及肿瘤负荷较重、伴随肿瘤相关症状的患者可考虑BRAF抑制剂+西妥昔单抗+MEK抑制剂。

　　因此予以该患者达拉菲尼+曲美替尼+西妥昔单抗二线治疗，治疗期间出现2级皮疹，偶有发热，对症治疗后好转。

　　治疗经过较为顺利，未出现严重不良反应。在治疗4疗程后到达PR，8疗程后PD，PFS达4个月。

　　治疗前（2020年10月）影像学资料

　　4疗程后（2020年12月）达PR

　　8疗程后（2021年2月）达PD

　　三线诱导强化治疗，PFS达7个月

　　考虑到患者相对年轻，肿瘤负荷量较大，标准治疗也许较难控制疾病进展，为了更好地选择治疗方案，进行二代测序（NGS）。

　　结果示：BRAFV600E突变，肝穿组织10.74个突变/Mb，血10.56个突变/Mb。

　　根据2017年发表于《新英格兰医学杂志》的研究显示，PD-1抗体对于TMB较高的实体瘤患者可取得较好的疗效，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了帕博利珠单抗在MB＞10突变/Mb的实体瘤中的应用。

　　同时结合既往治疗疗效，考虑到对于mCRC患者，PD-1单药治疗效果不佳，最终采取联合治疗，具体方案为：PD-1单抗+FOLFOX+贝伐珠单抗，共9个疗程。治疗期间出现1级皮疹，对症治疗后好转。

　　治疗前（2021年2月）影像学资料

　　3疗程治疗后（2021年4月）达PR

　　6疗程治疗后（2021年6月）达PR

　　治疗9疗程后（2021年8月）肿瘤标志物示：CA199和CA242较前增高。影像评估示：肝脏病灶和原发灶稳定，腹主动脉旁部分淋巴结较前略增大（整体维持PR）。

　　9疗程后影像学疗效评估

　　为了放疗处理局部进展病灶，同时与免疫治疗联合应用起到协同抗肿瘤作用，对腹主动脉淋巴结进行局部放疗（45Gy/15f），同步应用PD-1单抗+贝伐珠单抗治疗。放疗1周期后，患者疾病有所控制。三线诱导强化治疗，PFS达7个月。

　　2021年9月至今，予以患者PD-1单抗+5-Fu+贝伐珠单抗三线维持治疗，治疗过程中出现1级口干，对症治疗好转。生活质量佳，ECOG评分1分，体重增加5kg。

　　患者治疗过程小结

　　BRAFV600E突变患者预后较差，疗效差，各大指南推荐mCRC治疗开始前均应进行基因检测以实现精准治疗；一线选择三药联合贝伐珠单抗的强治疗方案适合于体力状态好，肿瘤负荷大的患者；后线治疗中，三靶向联合治疗方案能明显改善BRAFV600E突变mCRC患者OS、ORR和PFS。

　　对于BRAFV600E突变MSS型伴TMB中或高水平的mCRC患者可能从免疫检查点抑制剂联合治疗获益。多学科协作、精准医学、全程管理、多线治疗、适时引入局部治疗等治疗模式使BRAFV600E突变mCRC患者生存获益。

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