K药晚期头颈癌最新研究出炉，研究细节、临床意义一文详解！

　　一年一度的全球肿瘤界盛会美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2022年6月3日~7日在线上、线下同步举办。作为全球肿瘤领域权威的学术交流盛会，本次ASCO同样带来了头颈癌领域的前沿研究成果，其中一项名为“AphaseIItrialofPembrolizumabandCabozantinibinpatient（pts）withrecurrentmetastaticheadandnecksquamouscellcar-cinoma（RMHNSCC）”的II期、开放标签的多中心、单臂临床研究，评估了帕博利珠单抗联合Cabozantinib治疗复发/转移（R/M）头颈部鳞状细胞癌（HSNCC）患者的安全性和耐受性，并成功入选口头报告（摘要号：6008）。

　　“免疫+靶向”联合治疗在复发/转移HNSCC患者中疗效、安全性如何？该研究有哪些亮眼之处？“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。

　　KEYNOTE-048奠定免疫治疗一线地位，K药进一步寻找协同增效“新搭档”

　　全球范围内，超过60%的HNSCC患者在初诊时即为局部晚期（III/IV期），且超过50%局部晚期HNSCC在3年内会发生复发或转移[1-2]。疾病进展为R/MHNSCC的患者预后差、复发概率高，生活质量往往会受到来自疾病和反复治疗的严重影响。

　　就R/MHNSCC的治疗而言，《中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南》2022版（简称《CSCO指南》）指出，局部和/或颈部复发的患者，挽救性手术仍是常用的根治性治疗手段，且对于以往未接受放疗的患者通常给予手术+术后辅助放疗；对存在远处转移的患者，《CSCO指南》基于KEYNOTE-048研究中帕博利珠单抗单药及联合化疗方案相比传统EXTREME方案的获益，对帕博利珠单抗+顺铂方案以及帕博利珠单抗单药治疗（CPS≥1）均进行了I级推荐[3-4]。

　　尽管以帕博利珠单抗为基础的治疗方案显著延长了R/MHNSCC患者的生存，但R/MHNSCC患者的预后仍有进一步改善的空间。此外，随着临床医生和患者对生活质量的重视程度逐渐提升，近年来临床工作者对“去化疗”方案的探索也在逐步推进。

　　Cabozantinib是一种同时靶向MET和VEGFR2的多受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在抑制肿瘤生长和转移的同时，还能够抑制血管生成，具有免疫调节作用。目前，Cabozantinib已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准单药或联合其他药物治疗肾癌、肝细胞癌、甲状腺癌。既往研究表明，抗血管生成药物能够改善肿瘤微环境，与免疫治疗联用有着“协同增效”的作用[5]。本次ASCO口头报告中摘要号6008的这项研究便是“免疫+抗血管生成”联合治疗在头颈癌领域的一次新尝试。

　　PD-L1高表达患者OS高达32.9个月，K药联合Cabozantinib展现显著获益

　　本II期研究纳入了不可手术切除的R/MHNSCC患者，根据RECISTV1.1标准存在可测量病灶，既往接受过放疗次数≤1次，预期寿命＞3个月，ECOG评分为0或1。患者接受帕博利珠单抗（200mgQ3W静脉注射）联合Cabozantinib（40mgQD口服）治疗。主要终点为患者的安全性和耐受性以及客观缓解率（ORR）。研究预设帕博利珠单抗联合卡博替尼治疗R/MHSNCCORR将提高至≥35％（帕博利珠单抗治疗单药治疗为18％）。

　　在接受筛查的50名患者中共入组了36名患者，其中33名存在可评估的肿瘤缓解。平均年龄为62岁（54-67），其中大部分为PD-L1CPS≥1的患者（50％的患者PD-L1CPS≥20；44％的患者PD-L1CPS1～19；6％的患者PD-L1CPS＜1）。

　　结果显示，在疗效方面，帕博利珠单抗联合Cabozantinib取得了研究也达到了预设的ORR主要终点（ORR≥35%）。在肿瘤缓解可评估的33名患者中，整体ORR高达54％，临床获益率高达91％。

　　此外，联合治疗的生存数据同样非常可观。研究的中位随访时间为10.6个月，36名入组患者的中位总生存期（OS）和中位无进展生存期（PFS）分别达到了22.3个月（95％Cl：11.7-32.9个月）和14.6个月（95％Cl：8.2-19.6个月）；1年OS率和1年PFS率分别为68.4％和54.0％。

　　值得注意的是，亚组分析显示，PD-L1高表达的患者在帕博利珠单抗+Cabozantinib联合治疗中的获益更为显著，在可观生存数据的基础上进一步锁定了优势人群。PD-L1CPS≥20患者的中位OS高达32.9个月（95％Cl：6.9-32.9个月），CPS＜20患者的中位OS为14.6个月（95％Cl：8.2-NE个月）（p＝0.2638）。

　　在研究的另一主要终点安全性方面，接受帕博利珠单抗联合Cabozantinib治疗者最常见的任意级别不良反应（AE）为疲劳（44.4％）、腹泻（33.3％）和甲状腺功能减退（33.3％），最常见≥3级治疗相关不良反应（TRAE）为天冬氨酸转氨酶升高（8.3％）、低钠血症（8.3％）和谷胺酰转肽酶升高（5.6％），未出现5级治疗相关不良反应。此外，有17名（47.2％）患者由于口腔黏膜炎、手足口病和腹泻等TRAE将Cabozantinib剂量降低至20mgQD[6]。

　　疗效、安全性双优，K药联合Cabozantinib方案亟待丰富证据、造福临床

　　总体而言，这项评估帕博利珠单抗联合Cabozantinib治疗R/MHNSCC的II期临床研究达到了预设的ORR主要终点，整体ORR高达54％，并且还取得了可观的PFS、OS数据，PD-L1CPS≥20患者的中位OS更是高达32.9个月。安全性方面，联合治疗方案的安全性和耐受性良好，帕博利珠单抗与Cabozantinib无不良反应重合，不良反应相对可控。此外，可通过降低Cabozantinib剂量的方式进一步控制不良反应，且剂量降低并未影响R/MHNSCC患者的临床获益。

　　需要注意的是，在本研究惊艳疗效数据的背后仍有需要进一步探索的问题。首先，本研究属于II期研究，在落地临床、指导临床实践前，其结论仍需要III期研究进一步提供循证医学证据进行巩固。此外，也期待未来的III期随机对照研将“免疫+靶向”方案与以化疗为基础方案的疗效、安全性进行对比，进一步探究“去化疗”的可行性，助力R/MHNSCC患者生活质量的提高。

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