近年来，肝癌治疗格局也出现了比较大的变动，无论一线还是二线治疗中都有联合治疗获批，尤其是一线治疗中，联合治疗已成标准治疗方案。

　　NK细胞是肝脏先天免疫系统的重要组成部分，占肝内淋巴细胞的30%-50%。研究表明，HCC患者中NK细胞的数量和功能显著降低、肿瘤浸润NK细胞的减少与HCC晚期的生存率差有关。肝动脉输注化疗（HAIC）已被应用于治疗局部晚期肝细胞癌。5-氟尿嘧啶（5-FU）和顺铂是肝动脉输注的最常见方案。值得注意的是，已经报道，一些化疗药物包括5-FU和顺铂具有免疫调节作用，作为NK细胞活性的有效诱导剂。

　　基于上述理论基础，研究人员设计了一项非随机、开放标签的I期临床试验，旨在评估局部区域高剂量自体NK细胞（VAX-NK/HCC）与5-FU和顺铂的HAIC联合治疗在不适合或对标准治疗无效的患者中的安全性和有效性。本研究的主要终点是评价VAX-NK/HCC与HAIC联合治疗的安全性。次要终点是评估ORR、PFS、OS和免疫应答。

　　从2016年3月至2021年6月，共有11名局部晚期肝细胞癌患者被纳入该试验。本研究共给予4个周期的HAIC，5-FU750mg/m2，顺铂25mg/m2，持续4天，每4周一次。同时，在HAIC第2周期后，根据mRECIST，持续性疾病稳定（SD）或缓解的患者入选接受VAX-NK/HCC治疗。在VAX-NK/HCC给药后，观察所有不良事件，并确定下一次剂量递增。3例患者分别用2.5×10^8和5.0×10^8细胞治疗。在确定较高的剂量为耐受剂量后，另外5名患者接受10×10^8细胞的剂量。

　　在安全性方面，在报告的血液学不良反应（AE）中，贫血是最常见的，其中五名患者（45.5%）为任何级别，一名患者（9.1%）为3级或以上。此外，两名患者（18.2%）患有中性粒细胞减少症，3级和4级各一例。在两名患者中发现了3级或更高的疲劳（18.2%），但可控。本研究中观察到的所有不良事件都被研究人员视为与HAIC治疗相关的，没有与局部区域NK细胞输注相关的AE。因此，无论给予何种剂量的VAX-NK/HCC，治疗通常耐受性良好。

　　在接受2个周期的5-FU和基于顺铂的HAIC作为初始治疗的13例患者中，11例显示SD或更好的患者接受了3剂VAX-NK/HCC，并且对于治疗反应都是可评估的。客观反应率（ORR）为63.6%，包括4个CR（36.4%）和3个PR（27.3%）。此外，在两名患者中观察到SD（18.2%），在两名患者中观察到PD（18.2%），整体DCR为81.8%。

　　本研究的中位随访时间为55.9个月（范围：44.7-63.4个月）。所有患者的中位PFS为10.3个月，12个月和24个月时PFS率分别为36.4%和9.1%。中位OS为41.6个月（95%CI：16.0-67.2），12个月和36个月时OS率分别为72.7%和54.5%。

　　此外，根据mRECIST，7例完全缓解或部分缓解患者的中位缓解持续时间(DOR)为8.6个月(范围:4.3-27.5个月)。

　　检测HCC的两种血清学生物标志物来监测疾病的进展。从初筛到末次随访检测甲胎蛋白(AFP)和异常凝血酶原(PIVKA-II)的水平。初筛时AFP中位水平为305.8IU/ml，经HAIC和VAX-NK/HCC处理后降至15.4IU/ml。同样，治疗后PIVKA-II中位水平也从初始筛查时的182.0mAU/ml降至49.0mAU/ml。

　　本研究证明了局部区域高剂量NK细胞治疗联合HAIC在局部晚期肝细胞癌患者中的安全性和临床活性。NK细胞与5-FU和顺铂的HAIC联合治疗耐受性良好，没有意外的毒性。据研究人员所知，这是NK细胞疗法与HAIC（针对局部晚期HCC的肝脏局部区域疗法）相结合的首次临床研究。尽管大多数患者接受过先前的治疗，但该治疗的临床反应也很有希望，ORR为63.6%，中位PFS和OS分别为10.3个月和41.6个月。

　　虽然治疗期间发生了几种不良反应，但大多数与HAIC中的常规化疗药物有关。没有与任何剂量的VAX-NK/HCC细胞输注相关的3级或4级不良事件病例。此外，本研究中不良反应的模式与HCC先前研究中的HAIC模式相似（24，32），这表明VAX-NK/HCC在该研究人群中具有良好的安全性。

　　总的来说，HAIC和局部区域高剂量NK细胞疗法的组合对于标准治疗无效的局部晚期HCC患者是一种安全有效的治疗方法。然而，由于可用的临床数据有限，HAIC与VAX-NK/HCC和单独的HAIC之间，或HAIC与VAX-NK/HCC与索拉非尼之间的进一步比较研究将被需要以确认研究结果。

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