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　　随着高选择性MET-TKI赛沃替尼在中国上市，开启了我国MET靶向治疗的新时代。为了提高临床医生对MET通路异常的认识，推动罕见突变肿瘤的规范化诊疗，医学界传媒特推出“MET胜例在沃——罕见突变肿瘤MET抑制剂赛沃替尼治疗优秀病例征集活动”。

　　在6月份，共5个优秀病例入选并发布在医学界肿瘤频道，分别由郑州大学第一附属医院耿迪教授、广西医科大学第一附属医院陈泉芳教授、中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）章俊强教授、江苏省人民医院查王健教授和天津医科大学肿瘤医院李鹏教授提供。对此，“医学界”特邀四川大学华西医院宫友陵教授对这些病例进行了总结和点评，以吸取临床经验，并促进MET规范化诊疗。

　　病例精彩内容回顾

　　病例1：75岁晚期右肺腺癌（cT2N0M1IVA期）患者，在基因检测出MET14号外显子跳跃突变后，由于患者不耐受含铂化疗方案，参加了赛沃替尼II期临床试验。经赛沃替尼600mgqdpo一线治疗，最佳疗效为缩小的疾病稳定（SD），无进展生存期（PFS）长达22个月。（点击查看完整病例）

　　病例2：71岁MET14号外显子跳跃突变的左肺腺癌患者，并且处于慢性阻塞性肺疾病急性加重期。经赛沃替尼600mgqdpo新辅助治疗后，肿瘤达到大部分缓解（PR），且治疗过程顺利，患者未发生药物相关不良反应。之后患者成功进行手术切除，术后恢复良好。（点击查看完整病例）

　　病例3：49岁MET14号外显子跳跃突变的IIIA期左肺腺癌患者，经多学科诊疗（MDT）讨论，并与患者及其家属商量后，给予了赛沃替尼600mgqdpo新辅助治疗。21天后疗效评估发现，肿瘤明显退缩，达到了PR，为后续手术完全切除创造了更好的条件。（点击查看完整病例）

　　病例4：64岁IVB期肺腺癌患者，此前拟使用安罗替尼联合化疗治疗，但患者使用安罗替尼后出现呼吸困难，无法再耐受化疗。患者二代测序（NGS）检测提示MET基因拷贝数增加，荧光原位杂交（FISH）检测进一步验证为MET局部扩增。随后患者改用MET抑制剂赛沃替尼，治疗后快速起效，骨痛较前明显减轻，呼吸困难明显缓解，生活完全自理，5天后出院。随访至今，该病例已用药7月余，仍在持续获益中。（点击查看完整病例）

　　病例5：55岁EGFR21外显子L858R（21L858R）突变的右肺腺鳞癌伴多发淋巴瘤转移（T1CN3M0ⅢB期）患者，使用奥希替尼治疗1年多后出现脑转移（左额叶占位），故行左额叶肿物切除术。术后患者基因检测显示EGFR21L858R突变和MET扩增，根据会诊意见，患者术后继续使用奥希替尼，但脑转移再次复发。之后患者改用射波刀治疗以及奥希替尼+赛沃替尼双靶联合治疗，2个月后复查发现脑转移灶消失，并且右上肺肿物和右下颈肿物均缩小。目前患者已获得约1年的无进展生存期（PFS），仍在持续获益中。（点击查看完整病例）

　　宫友陵教授总结点评

　　2021年6月，我国迎来了首个高选择性MET抑制剂赛沃替尼，为MET通路异常的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了精准靶向治疗的选择。随着赛沃替尼在临床上广泛应用，不断总结用药经验，对于指导临床实践、规范诊疗行为至关重要。

　　2022年6月“MET胜例在沃”项目共发布5个优秀病例，覆盖了多种MET通路异常类型，包括MET14号外显子跳跃突变、原发MET扩增和继发MET扩增。而且值得一提的是，本月有2个赛沃替尼新辅助治疗的病例，为早中期NSCLC患者使用赛沃替尼提高手术效果、改善预后提供了重要的借鉴意义。

　　1、精准治疗，检测先行

　　随着MET-TKI在我国获批上市，临床工作者在日常工作中也应加强对MET通路异常检测的重视，并掌握精准检测的方法，从而为后续精准治疗提供指导。

　　2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南[1]推荐，对不可手术III期及IV期患者非鳞癌组织标本，进行MET14号外显子跳跃突变的检测，并且将推荐级别上调至I级。

　　目前临床中对MET14号外显子跳跃突变的检测方法，主要是逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）和NGS（包括RNA-NGS和DNA-NGS）。不同检测方法各有其优缺点，比如RT-PCR准确度高，检测速度快，但对基因片段质量要求高；RNA-NGS也具有准确度高、灵敏度高的特点，且一次能够检测出不同的变异类型，但由于RNA易降解，影响检测结果，因此临床实践中在检测前应做好质控；DNA-NGS在临床上的应用较为广泛，但MET基因探针覆盖范围不够可能导致基于漏检[2]。因此，临床医生应根据患者的具体情况选择合适的检测方法。

　　MET扩增包括原发扩增和继发/共驱动扩增，其形式包括两种，即局部扩增及染色体多体。FISH是检测MET扩增的标准方法，能够区分出局部扩增和多体。目前学界对FISH检测MET扩增的判读标准尚未达成共识，有研究认为MET基因拷贝数（CNG）≥5，且MET/CEP7比值≥2.0可定义为MET局部扩增，CNG≥5但MET/CEP7比值＜2则定义为MET多体[3]。NGS也可用于检测MET扩增，但其可能遗漏MET多体，并且关于NGS检测到的MET拷贝数增加是否等同于经典意义上的MET扩增，目前尚无定论。

　　上述病例4为原发MET扩增的患者，在NGS检测提示MET基因拷贝数增加后，采用FISH检测进一步验证为MET局部扩增，经赛沃替尼治疗带来了显著的获益，进一步印证了精准检测的重要性。

　　2、从MET14号外显子跳跃突变到MET扩增，赛沃替尼疗效和安全性优势凸显

　　基于在II期临床研究中取得的积极结果，赛沃替尼已经获批用于MET14号外显子跳跃突变的NSCLC。数据[4,5]显示，在总体人群中，赛沃替尼治疗的中位总生存期（OS）达12.5个月，中位PFS为6.9个月，客观缓解率（ORR）为49.2%，疾病控制率（DCR）为93.4%，且安全性良好，并在肺肉瘤样癌、经治、脑转移等亚组中均显示了出显著的生存获益。

　　上述病例1、2、3均为MET14号外显子跳跃突变的患者，赛沃替尼治疗都取得了显著的疗效。特别是病例1中，患者获得了长达22个月的PFS，远远超出历史数据，充分体现了赛沃替尼治疗的长期生存优势。

　　而且，对于原发和继发MET扩增的患者，赛沃替尼也具有较好的疗效。继发MET扩增是EGFR-TKI治疗耐药的重要机制，TATTON研究[6]显示，对于一/二代EGFR-TKI耐药后患者，无论有无T790M突变，赛沃替尼+奥希替尼均具有良好、持久的抗肿瘤活性，ORR为64%-67%，中位PFS为10个月左右。而对于缺乏标准治疗方案的接受多线治疗奥希替尼耐药伴MET扩增人群，赛沃替尼+奥希替尼仍可带来30%的ORR以及5.4个月的中位PFS。

　　对于原发MET扩增的患者，目前的临床治疗经验有限。上述病例4中，原发MET扩增的患者采用赛沃替尼治疗快速起效，骨痛、呼吸困难症状明显缓解，患者实现生活自理，短短5天就得以出院，并且至今已获得7月余的PFS。其治疗过程提示，使用赛沃替尼靶向治疗可能给原发MET扩增患者带来更大获益，对于临床上此类患者的治疗具有重要的借鉴意义。

　　3、赛沃替尼新辅助治疗缩瘤效果显著，助力改善手术效果

　　为提高NSCLC肿瘤完全切除率、减少肿瘤远处转移并延长患者生存，将新辅助靶向治疗应用于可手术患者成为了近年来的研究热点。之前已经有研究（如奥希替尼新辅助靶向治疗的NEOS研究）表明，新辅助靶向治疗可以使肿瘤缩小，实现肿瘤降期，进而降低手术难度，提高R0切除率，以及降低术后复发风险。

　　对于MET新辅助靶向治疗，虽然目前尚缺乏随机对照研究数据，但已有多个病例报道为临床实践提供了参考。上述病例2、3中，赛沃替尼新辅助治疗后肿瘤均明显缩小，基本都达到了PR，为后续提高手术疗效创造了机会。而且，赛沃替尼新辅助治疗的安全性良好，未影响后续手术实施，且未增加围术期并发症风险，进一步印证了赛沃替尼新辅助治疗的临床价值。

　　随着临床上更多赛沃替尼新辅助治疗病例的积累，希望能够从中总结经验，为指导临床治疗提供借鉴。同时，也希望未来能够开展研究，进一步夯实赛沃替尼新辅助治疗的获益。

　　总而言之，作为我国首个高选择性MET抑制剂，赛沃替尼在中国上市1年来，在临床上得到了广泛的应用，为大量MET通路异常的患者带来了显著的临床获益，使更多患者看到了长期生存的曙光，推动肺癌精准诊疗迈上了新征程。未来希望能够进一步规范罕见靶点突变肺癌的诊断和治疗，让患者最大程度从精准诊疗中获益。