在临床实践中，随着全身药物和联合治疗的数量持续增长，挑战在于确定哪种联合治疗和治疗顺序能在最小毒性的情况下提供最好的结果。越来越多的临床试验旨在研究联合治疗方案，包括联合TKIs和ICIs，局部治疗和全身治疗。乐伐替尼、PD-1抑制剂和TACE（LePD1-TACE）的三联方案可能具有协同的临床获益。因此，研究人员开展了一项真实世界的回顾性数据研究，以评估LePD1-TACE治疗中国uHCC的疗效和安全性。此外，还探讨了与LePD1-TACE治疗疗效相关的预后因素。

　　研究方法

　　研究最终入组2019年6月至2021年5月连续接受仑伐替尼+PD-1+TACE（LePD1-TACE）治疗的uHCC(n=114)患者。乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率为89.5%(102/114)，丙肝抗体阳性率为1.8%(2/114)。69例(60.5%)患者被诊断为BCLCC期，42例(36.8%)患者被诊断为BCLCB期，3例(2.6%)患者被诊断为BCLCA期。Child-PughA型占多数(n=111,97.4%)，Child-PughB型3例(2.6%)。

　　根据TACE术后肝功能恢复情况及患者一般情况，在第一次TACE治疗后3~5天同时给予仑伐替尼和PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗200mg,特瑞普利单抗240mg，信迪利单抗200mg或替雷利珠单抗200mg；每3周静脉注射一次）。疗效评估指标包括总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)。

　　研究结果

　　截至2021年11月9日，中位随访时间为10.6个月(95%CI:8.512.8)。中位PFS为10.4个月(95%CI:6.612.4)，中位OS为18.0个月(95%CI:14.1未达到)。

　　根据mRECIST标准，9例(7.9%)患者达到CR，70例(61.4%)患者达到PR，13例(11.4%)患者SD，22例(19.3%)患者PD。最佳ORR和DCR分别为69.3%(n=79)和80.7%(n=92)。

　　研究人员还分析了从基线到第一次临床评估的肿瘤反应和标志物的早期变化。早期肿瘤反应(CR+PRvsSD+PD)为65.8%(n=75)vs.34.2%(n=39)。早期AFP和DCP反应率分别为76.2%(64/84)和62.7%(64/102)。

　　本研究未发生治疗相关死亡。大多数患者可能会出现轻微的治疗相关不良反应(TRAEs)，如恶心、发热、腹痛、短暂性ALT和AST升高，不需要任何特殊治疗。大多数患者在1周内好转。

　　与总生存期和疾病进展相关的因素

　　考虑到肿瘤数量、NLR和早期肿瘤反应是LePD1-TACE治疗后OS和PFS的独立预测因素，研究人员进一步分析了各分组的治疗结果：

　　肿瘤数目<3患者的中位OS和PFS高于肿瘤数目≥3患者(25.1个月vs14.1个月，P=0.012；16.4个月vs6.6个月，P=0.007)；

　　NLR≤2.165的患者中位OS和PFS高于NLR>2.165组(未达到vs17.7个月，P=0.003；15.2个月vs7.5个月，P=0.047）。

　　有早期肿瘤反应(CR+PR)的患者也表现出较长的中位OS和PFS(25.1个月vs14.1个月,p=0.014；15.2个月vs3.7个月，p<0.0001)。

　　研究结论

　　关于三联方案的作用机制，首先，TACE诱导缺血缺氧微环境，导致肿瘤坏死和肿瘤特异性抗原释放。联合使用PD-1抑制剂可能会增强肿瘤抗原特异性记忆T细胞的发育，维持患者的抗肿瘤反应。其次，仑伐替尼+PD-1抑制剂通过阻断FGFR-4，减少Treg分化，抑制TGF?信号通路发挥独特的免疫调节作用。仑伐替尼也有助于血管正常化，促进免疫细胞向肿瘤浸润。总而言之，三联疗法产生了一个积极的免疫和更快的治疗反应。

　　在本研究中，LePD1-TACE三联疗法在现实环境中对uHCC患者显示了良好的疗效和可控制的毒性。mRECIST结果显示ORR和DCR分别为69.3%和80.7%，中位PFS为10.4个月，中位OS为18.0个月。正如之前报道的，仑伐替尼联合TACE比TACE单药治疗的OS和PFS更长，ORR也更好68.3%。三联疗法在ORR方面并没有明显优于双联疗法。考虑到真实研究的性质，2019年6月至2021年5月期间所有使用三联方案的患者均纳入本研究，没有严格的筛选和排除标准，因此更能反映实际的临床治疗效果。总之，这一真实世界研究表明，LePD1-TACE三联疗法对uHCC患者耐受良好，疗效令人鼓舞。肿瘤数目<3、NLR≤2.165和有早期肿瘤反应(CR+PR)的患者可能获得更好的临床结果。

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