8月14日，中国国家药监局（NMPA）官网公示显示，罗氏（Roche）公司申报的恩曲替尼（entrectinib）胶囊已在中国获批。公开资料显示，恩曲替尼是一款针对NTRK和ROS1基因融合而设计的特异性酪氨酸激酶抑制剂，本次申请用于治疗NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。

　　NTRK

　　神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、及各种肉瘤等。不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。

　　FDA在2018年11月与2019年8月，批准了拜耳/Loxo的拉罗替尼（Larotrectinib，商品名：Vitrakvi）和罗氏/Ignyta的恩曲替尼（Entrectinib，商品名：Rozlytrek）上市；今年4月，拉罗替尼在我国获批上市。

　　目前，全球范围内仅有2款小分子NTRK抑制剂获批上市。

　　拉罗替尼

　　2018年2月22日，NEJM正式发表Larotrectinib的综合研究结果。共包括三个临床研究：I期成人，I/II期儿童以及II期青少年和成人，一共55例患者共17种不同类型NTRK融合的恶性肿瘤。结果显示：客观缓解率（ORR）为75%（独立评审）和80%（医生评审）。总体安全性良好，大多为1-2级不良事件。

　　2020年柳叶刀上发表拉罗替尼临床数据：拉罗替尼治疗NTRK基因融合患者的17种肿瘤的ORR高达79%！其中有一些晚期患者的病灶完全消失。且不论癌种，均有效！在肺癌的治疗上也显示出很好的疗效。

　　Meta分析显示，无论患者是否合并脑转移，均具有很好的疗效，合并脑转移患者ORR也高达75%，具有很好的颅内活性。

　　根据2021年ASCO的最新研究进展来看，在一个3项临床试验中，共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗，其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型，其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗，45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗；27%的患者既往接未接受过全身治疗。其中ORR为75%（95%CI68-81）：CR为22%，PR为53%，SD为16%，PD为6%；中位缓解持续时间（DoR)为49.3个月（95%CI27.3–无法估计）；中位PFS为35.4个月（95%CI23.4-55.7）；未达到中位总生存期（OS）。

　　恩曲替尼

　　恩曲替尼为TRKA/B/C、ROS1和ALK蛋白的强效抑制剂，适合NTRK1/2/3、ROS1或ALK融合基因突变的实体瘤患者，并且可以通过血脑屏障。因其适用于广泛的实体瘤以及超强的疗效被人们所俗知，甚至被称为“神药”！

　　申请数据来源主要由三项试验构成，其中包括两项I期试验ALKA-372-001、STARTRK-1和一项II期全球篮子试验STARTRK-2。

　　在ALKA-372-001中：这是一项多中心、开放性、剂量递增I期临床试验，对携带TRKA/B/C、ROS1或ALK基因融合的晚期或转移性实体瘤患者，进行间歇性和连续性Rozlytrek给药。

　　STARTRK-1是一项多中心、开放性、剂量递增I期临床试验，对于NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的实体瘤患者，通过标准剂量递增方案评估Rozlytrek的安全性和耐受性，并确定推荐II期剂量。

　　STARTRK-2是一项全球性、多中心、开放性II期临床试验，针对携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的实体瘤患者。

　　试验包含超过19种组织病理学的10种肿瘤类型：肉瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、神经内分泌癌、胰腺癌、妇科癌症和胆管癌等。

　　试验的主要终点是由独立中心审查委员会（BICR）根据RECISTv1.1标准评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）；次要终点包括中枢神经系统转移患者的ORR和DoR。

　　千锤百炼，超越自我ORR可达62%！

　　在2021年ESMO大会上更新的数据来看，研究共纳入121例晚期/转移性NTRK融合阳性实体瘤患者；患者平均年龄57岁，40.5%的患者接受过≥2线治疗；平均治疗时间为11.0个月，中位生存随访时间为25.8个月。最新数据显示，总人群ORR为61.2%（在基线没有CNS转移的人群中：恩曲替尼治疗的总体人群ORR为62.1%，基线转移人群，ORR也高达57.7%）；总人群中，19例患者达到完全缓解（CR）。中位缓解持续时间（DoR）为20.0个月；中位PFS为13.8个月；中位OS为33.8个月。恩曲替尼再度刷新疗效数据，为晚期/转移性NTRK融合阳性实体瘤患者带来更长生存。

　　针对不同瘤种，恩曲替尼疗效惊艳众人！其中，恩曲替尼治疗肉瘤患者ORR为57.7%，DoR为15.0个月；治疗MASC患者ORR达83.3%，DoR未成熟；治疗NSCLC患者ORR为63.6%，DoR为19.9个月；治疗胰腺癌患者ORR达75%，DoR为12.9个月。

　　血脑屏障的一项重要机制为脑微血管内皮细胞上高表达的外排转运蛋白，如P-糖蛋白（P-gp），而恩曲替尼为P-gp的弱底物，相较于拉罗替尼、克唑替尼，恩曲替尼与P-gp的亲和力更低、相互作用更弱，因而能够更好地穿透血脑屏障，在CNS内达到有效浓度并保持良好活性。

　　在2021ESMO中，基线伴CNS转移可测量病灶亚组（11例）经恩曲替尼治疗后颅内ORR（IC-ORR）可达63.6%！其中3例患者达到CR；中位IC-DoR为22.1个月；中位IC-PFS为19.9个月。令人振奋的是，基线不伴CNS转移亚组患者在恩曲替尼治疗期间100%无CNS进展。可见，对于已经发生CNS转移的人群，恩曲替尼可发挥显著的颅内抗肿瘤活性、带来确切的临床生存获益；对于未发生CNS转移的人群，恩曲替尼具有潜在的CNS保护作用。

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