针对中国患者,真实世界研究证实化疗难治性胆道肿瘤
随着III期TOPAZ-1研究的积极结果公布,胆道肿瘤一线治疗领域迎来重大进展,免疫治疗开始崭露头角。对于GC方案失败的晚期胆道肿瘤患者,二线治疗暂时没有标准的药物/方案。随着联合治疗的不断发展,累积的临床证据表明,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合免疫治疗的全身治疗可能有益于晚期BTC的临床结局。
PD-1+仑伐替尼助力化疗难治性胆道肿瘤二线治疗
这是一项回顾性研究,旨在评估仑伐替尼联合程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抗体对于一线顺铂/吉西他滨(CisGem)化疗进展的BTC患者的抗癌效果。同时还研究了PD-L1表达和肿瘤突变负荷(TMB)作为潜在生物标志物的疗效。
研究共纳入74名患者。包括35例(47.3%)肝内胆管癌(iCCA),4例(5.4%)肝外胆管癌(eCCA),35例(47.3%)胆囊癌(GBC)。23例(31.08%)患者有乙型肝炎病毒感染,44例患者(59.46%)有肝外转移。
仑伐替尼+PD-1抗体方案作为54例患者(73.0%)的二线全身治疗,17例患者(23.0%)的三线治疗,3例患者(4.1%)的四线治疗。PD-1抗体注射的使用包括纳武利尤单抗(6.8%),信迪利单抗(51.4%),特瑞普利单抗(24.3%)和替雷利珠单抗(17.6%)。
在中位随访时间为15.0个月(95%CI:12.874-17.126)内,有66名(89.19%)患者可用于疗效评估。在晚期BTCs中,仑伐替尼+PD-1抗体治疗作为二线及以上全身治疗后的ORR为20.27%(95%CI:10.89%-29.65%),均为部分缓解(PRs)。38例患者病情稳定,DCR为71.62%(95%CI:61.11%-82.14%)。
iCCA、eCCA和GBC中的ORR分别为20.69%、33.33%和23.53%;DCR分别为75.86%、100%和82.35%。
中位PFS为4.0个月,12周和24周的PFS率分别为70%和18%。中位OS为9.50个月,1年OS率为23%。
在安全性方面,总共有73名患者(98.64%)报告了不良反应(AE),39名(52.70%)的患者经历了≥3级AE。最常见的AE是食欲下降(81.08%),疲劳(31.08%),天冬氨酸氨基转移酶升高(27.03%),高血压(21.62%)和腹泻(20.27%)。
亚组分析
l8例患者(36.36%)的肿瘤PD-L1染色阳性(≥50%),其中6例(75.0%)达到客观反应,22例患者均得到疾病控制。与阴性表达相比,肿瘤PD-L1表达的患者表现出延长的PFS(5.50个月vs.4.00个月;p=0.004),尽管总生存期方面也有所延长,但未显示出统计学差异(13.00个月vs8.50个月;p=0.064)。
lTMB的截止值设置为2.5Muts/Mb。10例患者的TMB较高(≥2.5Muts/Mb),亚组生存分析显示,在较高的TMB组中,PFS显著延长(5.5vs4个月,p=0.036),OS在数值上有所延长(12.0vs9个月,p=0.092)。
可以看出,仑伐替尼加PD-1阻断剂在治疗顺泉化疗后进展的晚期难治性BTC患者中起积极作用。在PD-L1阳性或高TMB特征亚组中检测到一定生存获益。由于样本量有限,需要进一步调查。
PD-L1单抗+安罗替尼二线治疗BTC:1年OS%高达73%
这是一个对两项单中心Ib期临床试验(TQB2450-Ib-05和TQB2450-Ib-08试验)的汇总分析中,评估了抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼联合TQB2450用于经治的晚期胆道肿瘤患者(BTC)的疗效和安全性。TQB2450是一种新的程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂。
共纳入66例晚期BTC患者,原发肿瘤部位以肝内胆管(46.97%)、胆囊(30.30%)和肝外胆管(22.73%)居多。两项试验中的患者接受了相同的治疗,包括静脉输注TQB2450(1200mg,每3周一次)和口服安罗替尼(每天一次,每次10mg,如耐受则增至12mg,用两周停1周)。
研究结果显示,2例患者达到完全缓解(CR),12例达到部分缓解(PR);总人群的ORR为21.21%(95%CI:12.11-33.02%)。34例患者达到SD,其中28例SD持续≥24周,显示DCR为72.73%(95%CI:60.36~82.97%),CBR为42.42%(95%CI:30.34~55.21%)。
中位PFS为6.24个月(95%CI:4.11-8.25)。中位DoR未达到(NR)。中位OS为15.77个月(95%CI:10.74-19.71)。
亚组分析:
l根据安罗替尼剂量:接受10mg安罗替尼的患者的ORR为10.34%,中位PFS和OS分别为4.86和13.54个月;接受12mg安罗替尼治疗的患者的ORR为29.73%,中位PFS和OS分别为6.87和18.92个月。
l根据PD-L1表达:CPS≥5的患者中位PFS为6.80个月,CPS<5的患者中位PFS为6.24个月。
l根据原发部位:GBC患者的生存期最长,中位OS为19.71个月;在iCCA患者中,中位OS为15.51个月,而在eCCA患者中为14.32个月。
l生物标志物:高TMB患者(≥5mut/Mb)的CBR优于低TMB患者(70.8vs.22.2%,P=0.004),中位OS更长(14.32vs.9.64个月,P=0.009),中位PFS更长(7.03vs.4.06个月,P=0.059)。
l基因突变:伴有KRAS突变的患者CBR较低(12.5vs.58.8%,P=0.045)、中位PFS(2.02vs.6.80个月,P<0.001)和OS(10.53vs.13.13个月,P=0.038)较短。研究还发现其他的分子变异,可能与联合治疗的疗效或预后相关,包括ARID1A,ARID1B和FGF/FGFR。
结果显示,安罗替尼联合PD-L1单克隆抗体(TQB2450)显示出良好的抗肿瘤活性和生存优势,在经治的晚期BTC患者中具有良好的耐受性。KRAS突变及TMB≥5mut/Mb可作为治疗疗效的潜在预测因素。目前TQB2450联合安罗替尼与化疗作为二线治疗晚期BTC患者的一项随机、平行对照、多中心III期研究仍在进行中,期待这一联合方案的好消息!
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