随着III期TOPAZ-1研究的积极结果公布，胆道肿瘤一线治疗领域迎来重大进展，免疫治疗开始崭露头角。对于GC方案失败的晚期胆道肿瘤患者，二线治疗暂时没有标准的药物/方案。随着联合治疗的不断发展，累积的临床证据表明，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合免疫治疗的全身治疗可能有益于晚期BTC的临床结局。

　　PD-1+仑伐替尼助力化疗难治性胆道肿瘤二线治疗

　　这是一项回顾性研究，旨在评估仑伐替尼联合程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抗体对于一线顺铂/吉西他滨(CisGem)化疗进展的BTC患者的抗癌效果。同时还研究了PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）作为潜在生物标志物的疗效。

　　研究共纳入74名患者。包括35例（47.3%）肝内胆管癌（iCCA），4例（5.4%）肝外胆管癌（eCCA），35例（47.3%）胆囊癌（GBC）。23例（31.08%）患者有乙型肝炎病毒感染，44例患者（59.46%）有肝外转移。

　　仑伐替尼+PD-1抗体方案作为54例患者（73.0%）的二线全身治疗，17例患者（23.0%）的三线治疗，3例患者（4.1%）的四线治疗。PD-1抗体注射的使用包括纳武利尤单抗（6.8%），信迪利单抗（51.4%），特瑞普利单抗（24.3%）和替雷利珠单抗（17.6%）。

　　在中位随访时间为15.0个月（95%CI：12.874-17.126）内，有66名（89.19%）患者可用于疗效评估。在晚期BTCs中，仑伐替尼+PD-1抗体治疗作为二线及以上全身治疗后的ORR为20.27%（95%CI：10.89%-29.65%），均为部分缓解（PRs）。38例患者病情稳定，DCR为71.62%（95%CI：61.11%-82.14%）。

　　iCCA、eCCA和GBC中的ORR分别为20.69%、33.33%和23.53%；DCR分别为75.86%、100%和82.35%。

　　中位PFS为4.0个月，12周和24周的PFS率分别为70%和18%。中位OS为9.50个月，1年OS率为23%。

　　在安全性方面，总共有73名患者（98.64%）报告了不良反应（AE），39名（52.70%）的患者经历了≥3级AE。最常见的AE是食欲下降（81.08%），疲劳（31.08%），天冬氨酸氨基转移酶升高（27.03%），高血压（21.62%）和腹泻（20.27%）。

　　亚组分析

　　l8例患者（36.36%）的肿瘤PD-L1染色阳性（≥50%），其中6例（75.0%）达到客观反应，22例患者均得到疾病控制。与阴性表达相比，肿瘤PD-L1表达的患者表现出延长的PFS（5.50个月vs.4.00个月；p=0.004），尽管总生存期方面也有所延长，但未显示出统计学差异（13.00个月vs8.50个月；p=0.064）。

　　lTMB的截止值设置为2.5Muts/Mb。10例患者的TMB较高（≥2.5Muts/Mb），亚组生存分析显示，在较高的TMB组中，PFS显著延长（5.5vs4个月，p=0.036），OS在数值上有所延长（12.0vs9个月，p=0.092）。

　　可以看出，仑伐替尼加PD-1阻断剂在治疗顺泉化疗后进展的晚期难治性BTC患者中起积极作用。在PD-L1阳性或高TMB特征亚组中检测到一定生存获益。由于样本量有限，需要进一步调查。

　　PD-L1单抗+安罗替尼二线治疗BTC：1年OS%高达73%

　　这是一个对两项单中心Ib期临床试验(TQB2450-Ib-05和TQB2450-Ib-08试验)的汇总分析中，评估了抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼联合TQB2450用于经治的晚期胆道肿瘤患者(BTC)的疗效和安全性。TQB2450是一种新的程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂。

　　共纳入66例晚期BTC患者，原发肿瘤部位以肝内胆管(46.97%)、胆囊(30.30%)和肝外胆管(22.73%)居多。两项试验中的患者接受了相同的治疗，包括静脉输注TQB2450(1200mg，每3周一次)和口服安罗替尼(每天一次，每次10mg，如耐受则增至12mg，用两周停1周)。

　　研究结果显示，2例患者达到完全缓解（CR）,12例达到部分缓解（PR）；总人群的ORR为21.21%(95%CI:12.11-33.02%)。34例患者达到SD，其中28例SD持续≥24周，显示DCR为72.73%(95%CI:60.36~82.97%)，CBR为42.42%(95%CI:30.34~55.21%)。

　　中位PFS为6.24个月(95%CI:4.11-8.25)。中位DoR未达到(NR)。中位OS为15.77个月(95%CI:10.74-19.71)。

　　亚组分析：

　　l根据安罗替尼剂量：接受10mg安罗替尼的患者的ORR为10.34%，中位PFS和OS分别为4.86和13.54个月；接受12mg安罗替尼治疗的患者的ORR为29.73%，中位PFS和OS分别为6.87和18.92个月。

　　l根据PD-L1表达：CPS≥5的患者中位PFS为6.80个月，CPS<5的患者中位PFS为6.24个月。

　　l根据原发部位：GBC患者的生存期最长，中位OS为19.71个月；在iCCA患者中，中位OS为15.51个月，而在eCCA患者中为14.32个月。

　　l生物标志物：高TMB患者(≥5mut/Mb)的CBR优于低TMB患者(70.8vs.22.2%，P=0.004)，中位OS更长(14.32vs.9.64个月，P=0.009)，中位PFS更长(7.03vs.4.06个月，P=0.059)。

　　l基因突变：伴有KRAS突变的患者CBR较低(12.5vs.58.8%，P=0.045)、中位PFS(2.02vs.6.80个月，P<0.001)和OS(10.53vs.13.13个月，P=0.038)较短。研究还发现其他的分子变异，可能与联合治疗的疗效或预后相关，包括ARID1A，ARID1B和FGF/FGFR。

　　结果显示，安罗替尼联合PD-L1单克隆抗体(TQB2450)显示出良好的抗肿瘤活性和生存优势，在经治的晚期BTC患者中具有良好的耐受性。KRAS突变及TMB≥5mut/Mb可作为治疗疗效的潜在预测因素。目前TQB2450联合安罗替尼与化疗作为二线治疗晚期BTC患者的一项随机、平行对照、多中心III期研究仍在进行中，期待这一联合方案的好消息！

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