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奥希替尼一线耐药-C797S突变应对策略

文章出处:癌症药物网 人气:-发表时间:2022-09-11 07:48:00

  作为靶向EGFR突变的首个第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI),奥希替尼已经在临床研究和真实世界中,展现了出色的疗效和安全性,是目前国内外公认的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗标准方案,许多中国患者都通过治疗得到了显著的临床获益。


  但在临床实践中,仍有一些患者并未在一线使用奥希替尼,原因之一就是有临床工作者担忧奥希替尼治疗耐药后缺少应对策略,因此不愿“好药先用”。不过随着对奥希替尼耐药机制探索的不断深入,学界已经找到了多种耐药机制的解法,本文就以奥希替尼一线治疗中常见的C797S突变为例,介绍耐药的应对策略,打消临床的用药顾虑。


  一线治疗获益明确,奥希替尼优选地位无可动摇


  奥希替尼用于晚期NSCLC一线治疗的FLAURA研究,为第三代EGFR-TKI乃至整个EGFR突变的靶向治疗树立了标杆:2018年公布的研究无进展生存期(PFS)数据显示,奥希替尼治疗患者的中位PFS达到18.9个月,远超一代/二代EGFR-TKI;此后研究总生存期(OS)数据公布,奥希替尼组中位OS为38.6个月,是目前唯一在一线治疗中有OS显著获益的EGFR-TKI[1-2](图1)。


  在整体疗效出色的同时,奥希替尼还在FLAURA研究中表现出良好的颅内疗效,同时治疗安全性也较对照组的第一代EGFR-TKI明显改善,因此奥希替尼目前是美国国家综合癌症网络(NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、中国临床肿瘤学会(CSCO)等国内外权威指南推荐的EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗标准方案(图2)。


  但即使是疗效出色的奥希替尼,也不可避免地会遭遇治疗耐药,而与第一代/第二代EGFR-TKI的耐药机制集中于T790M突变不同,奥希替尼的耐药机制较为分散,往往需要根据疾病进展模式和必要时的再次活检结果,决定后续的治疗方案,而C797S突变就是较为突出的耐药机制之一。


  针对C797S突变前,先要了解这些知识


  C797S突变位于EGFR第20号外显子上,发生突变时797位点的半胱氨酸残基被丝氨酸取代,从而使奥希替尼在该位点无法与半胱氨酸残基共价结合,导致治疗耐药。C797S突变可细分为三种情况(图3):


  单纯C797S突变,多见于奥希替尼一线治疗耐药;


  T790M/C797S顺式,即T790M突变与C797S突变位于同一条DNA链上;


  T790M/C797S反式,即两个突变位于不同的DNA链上,顺式及反式两种情况,多见于二线治疗耐药[3]。


  目前已有多种针对C797S突变的第四代EGFR-TKI进入研发阶段,并初步展现出了抑制C797S突变的能力[6],但这些药物距离临床显然还比较遥远。为了打消临床工作者对C797S突变的顾虑,在一线治疗中“无忧”使用奥希替尼,就需要从现有药物中寻找破解C797S突变的方法。好在从现有研究成果来看,当前我们对C797S突变并非束手无策。


  不同突变模式解法不同,精准判断才能有效应对


  C797S突变可分为三类不同的情况,因此突变对奥希替尼之外的其它EGFR-TKI治疗敏感性影响也不同,需要根据突变类型来选择应对策略。


  1、单纯C797S突变


  现有研究显示,奥希替尼一线治疗后发生的“单纯C797S突变”,由于不与T790M突变同时出现,因此吉非替尼等第一代/第二代EGFR-TKI对其仍有抑制作用[7]。


  2、T790M/C797S顺式突变


  而针对T790M/C797S顺式或反式突变,目前报告的应对策略也有不同:T790M/C797S顺式突变对第一代/第二代EGFR-TKI不敏感,但或可使用靶向EGFR的西妥昔单抗。如陆军军医大学大坪医院团队报告的一例病例,以西妥昔单抗联合ALK抑制剂布格替尼治疗,患者的PFS达到9个月[8]。还有病例报告和回顾性研究提示,抗血管生成类药物也可能有一定临床价值,可联合奥希替尼或含培美曲塞的化疗共同使用[9-10]。


  3、T790M/C797S反式突变


  而对T790M/C797S反式突变患者,则可采用奥希替尼+第一代EGFR-TKI联合治疗的模式,如2017年广东省人民医院吴一龙教授团队的病例报告中,就使用奥希替尼+厄洛替尼治疗,短暂控制了患者病情进展,但此后患者由T790M/C797S反式突变转为顺式[11];2021年另一例来自国内的病例报告中,也出现了反式突变转为顺式的相似情况(联合治疗8个月后发生),治疗团队改用奥希替尼+安罗替尼治疗再度达到了缓解(持续9个月)[10]。


  专家点评:C797S突变不再束手无策,临床医生一线可安心使用奥希替尼


  C797S突变是目前奥希替尼一线治疗EGFR阳性晚期NSCLC的主要耐药机制之一,也是EGFR靶向治疗的前沿探索课题,多种第四代EGFR-TKI均将破解C797S突变作为目标。而目前报告的C797S突变应对策略,大多来自病例报告或回顾性研究,确实取得了一定的疗效,使临床工作者对于C797S突变不再束手无策,也能够在一线治疗中更安心地使用奥希替尼,追求一线更长久的病情控制和患者更好的生存与生活质量。


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