虽然抗体疗法的批准在10年前并不常见，但这一趋势将在2023年持续下去，因为至少7种候选抗体的上市申请正在接受国家食品药品监督管理局（NMPA）审查。国内首次获得了5项抗体的批准(ormutivimab、serplulimab、cadonilimab、pucotenlimab、ripertamab)。其中值得注意的是，cadonilimab是一种双特异性抗体，与目前上市的产品相比，它靶向一种独特的抗原组合(PD-1、CTLA-4)，而ozoralizumab是第一种获批的双特异性纳米抗体。本文将汇总盘点2022年NMPA批准和正在审查的肿瘤性抗体，并对其药物机制以及相关临床试验做具体的描述。

　　1.Ormutivimab

　　Ormutivimab(SHR-1316,HTI-1088)是由江苏恒瑞医药有限公司研发的人源化抗pd-l1IgG4κ抗体。Ormutivimab联合化疗治疗SCLC的NDA已提交给NMPA。随机、双盲、安慰剂对照的3期CAPSTONE-1研究(NCT03711305)评估了Ormutivimab作为ES-SCLC患者一线治疗的安全性和疗效，其结果最近发表在《柳叶刀肿瘤学》(Lancetoncology)上。每个21日周期的第1日)+卡铂+依托泊苷或安慰剂+卡铂+依托泊苷治疗4~6个周期，之后使用Ormutivimab或安慰剂维持治疗，直至研究者根据《实体瘤疗效评价标准》1.1版判定疾病进展。在数据截止日期(2021年10月8日)，中位随访时间为13.5个月(IQR8.9~20.1)。风险比0.72[95%CI0.58~0.90];p=0.0017)。

　　2.Cadonilimab

　　Cadonilimab是一种fc沉默的人源化四价IgG1κ双特异性抗体，靶向PD-1和CTLA-4。cadonilimab由阿克索比奥(Akesobio)开发，于2022年6月被中国NMPA批准用于治疗铂类化疗期间或之后发生进展的复发性或转移性宫颈癌患者。NMPA之前将cadonilimab认定为这一适应证的突破性疗法。

　　NMPA批准开坦尼?是基于一项关于cadonilimab用于治疗铂类化疗期间或之后发生进展的复发或转移性宫颈癌患者的关键2期研究的阳性结果。在纳入的111例患者中，100例可进行肿瘤评估。经IRRC证实，客观缓解率和完全缓解率分别为33.0%和12.0%，6个月和12个月DOR率分别为77.6%和52.9%。中位PFS和OS分别为3.75和17.51个月。在PD-L1染色综合阳性评分≥1分的64例患者中，客观缓解率为43.8%，中位PFS为6.34个月，中位OS却未达到。

　　3.Pucotenlimab

　　Pucotenlimab是一种人源化、铰链稳定的IgG4κ抗pd-1单克隆抗体，其Fc结构域被设计用于延长半衰期(S254T、V308P、N434A突变)。puotenlimab高亲和力结合人PD-1，并抑制PD-1与其配体PD-L1和pd-l2的相互作用。2022年7月22日，乐普生物制药(LEPUBIOPHARMA)宣布，Puyouheng已被NMPA有条件地批准上市。该药适用于患不可切除或转移性MSI-H或错配修复缺陷(dMMR)晚期实体瘤的患者，包括既往氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后发生进展的晚期结直肠癌，以及既往至少一线治疗后发生进展且无令人满意的替代治疗方案的其他晚期实体瘤。乐普生物制药于2021年7月提交的普友恒二线单药治疗晚期黑色素瘤的上市申请被NMPA接受。

　　Pucotenlimab批准MSI-H/dMMR实体瘤是基于一项多中心、开放标签的2期临床研究(NCT03704246)，独立审查委员会(IRC)根据RECIST1.1标准评估了客观缓解率，并将其作为主要结局指标。截至2021年12月4日，共有100例组织学确诊的晚期实体瘤患者被纳入本研究，这些患者被确定有MSI-H/dMMR。ITT人群的客观缓解率为49.0%(95%CI:38.86%，59.20%)，其中完全缓解9例，部分缓解40例。在先前三联疗法(氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康)失败的结直肠癌患者亚组中，客观缓解率为50.0%(95%CI:31.30%，68.70%)。

　　4.Ripertamab

　　Ripertamb(Anpingxi?)是一种嵌合抗cd20IgG1κ抗体，与利妥昔单抗仅存在一个氨基酸差异(重链CH1结构域中的V219A)。作为与CSPC制药集团有限公司许可协议的一部分，SinoCellTech创建并开发了Ripertamab作为血液系统恶性肿瘤的治疗。2022年8月，NMPA批准Ripertamab用于治疗新诊断的cd20阳性弥漫大b细胞淋巴瘤(DLBCL)。

　　DLBCL获得批准是基于一项随机、单盲、3期研究(NCT02772822)，该研究在未经治疗的cd20阳性DLBCL患者中比较了Ripertamab+CHOP(环磷酰胺、羟基柔红霉素、癌素和泼尼松)与利妥昔单抗+CHOP的疗效和安全性。两组间的客观缓解率差异为-0.4%(95%CI:5.5%-4.8%)，达到了预设的非劣效性界值-12%。在1年PFS率(81.1%vs.83.2%，p=0.8283)、1年无事件生存率(56.2%vs.58.1%，p=0.8005)和3年OS率(81.0%vs.82.8%，p=0.7183)。

　　5.Geptanolimab

　　Geptanolimab(GB226,APL-501,CBT501)是一种靶向PD-1的铰链稳定的人源化IgG4κ抗体。该抗体由GenorBioPharmaCo.Ltd开发，该公司在中国拥有开发和商业化的权利。

　　由Genor提交的geptanolimab治疗r/r外周t细胞淋巴瘤的NDA被NMPA接受并给予优先审查。该公司预计2023年在中国获得批准。Genor还在一项关键临床试验中评估geptanolimab作为宫颈癌二线或后期治疗的安全性和疗效，以及在各种其他癌症患者中评估geptanolimab单药治疗或与其他药物联合治疗的早期临床试验中的安全性和疗效。

　　6.Socazolimab

　　Socazolimab(ZKAB001,STI-A1014)是靶向PD-L1的重组人IgG1λ2抗体。该抗体由李氏制药控股有限公司的子公司中国肿瘤焦点有限公司从索伦托治疗公司获得授权，用于在大中华区(包括中国大陆、香港、澳门和台湾)开发。2021年10月，美国国家mpa药物评价中心接受了索卡唑利单抗治疗复发或转移性宫颈癌的NDA进行审核。Socazolimab之前被NMPA授予突破性认定。

　　最近报告了一项开放标签、剂量递增和剂量扩展的1期研究的结果，该研究探讨了socazolimab治疗复发性或转移性宫颈癌的安全性和疗效。总缓解率为15.4%(95%CI,8.7%~24.5%)，中位PFS为4.44个月(95%CI,2.37~5.75个月)。中位OS为14.72个月(95%CI,9.59~NE个月)，12个月OS为58.2%(45.4%，69.0%)。pd-l1阳性和pd-l1阴性患者的总缓解率分别为16.7%和17.9%。

　　7.Tagitanlimab

　　Tagitanlimab(A167、KL-A167、KLA-167、HBM9167)是一种靶向PD-L1的人源化IgG1κ抗体。该抗体由四川科伦制药股份有限公司控股子公司科伦生物科技旗下的科伦制药研发，包括几个降低效应功能的突变(L234AL235AG237A)。kusPharma的管道表明，BLA已在中国向NMPA提交了两项实体瘤适应证申请742018年，HarborBioMed获得了Tagitanlimab在全球(不包括中国、香港、澳门和台湾)的授权，并获得了美国FDA的鼻咽癌孤儿药(OrphanDrug)认定。

　　由四川科伦医药研究所有限责任公司资助的评价tagitanlimab治疗复发或转移性鼻咽癌患者疗效和安全性的单组2期研究(NCT03848286)于2022年1月完成。研究者将Tagitanlimab(900mg,IV)每2周给药1次，用于153例经组织病理学确诊为复发性或转移性非角化性鼻咽癌，并且已接受≥2线化疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者撤回知情同意的患者。主要终点是独立审查委员会(IRC)根据RECISTv1.1评估的总缓解率。

　　8.Narlumosbart

　　Narlumosbart(JMT103)是一种人IgG4κ单克隆抗体，可与核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)结合并抑制其活性。该抗体由CSPC制药集团的子公司上海jmt生物技术有限公司开发。NMPA于2022年6月公布了narlumosbart治疗不可切除或手术困难的骨巨细胞瘤(giantcelltumorofbone,GCTB)的BLA方案。narlumosbart的BLA包括来自两项关键临床研究的数据，这些研究表明，narlumosbart在治疗不可切除或手术困难的GCTB方面具有较好的临床疗效，肿瘤缓解率为93.5%。

　　9.Toripalimab

　　Toripalimab是由上海君实生物科技有限公司研发的抗pd-1IgG4κ单克隆抗体。Coherus与该公司合作共同开发Toripalimab，Coherus负责Toripalimab在美国和加拿大的开发和商业化。2018年，Toripalimab成为中国首个获批的抗pd1药物，目前该产品已被批准用于多种类型的癌症，包括黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、NSCLC和食管鳞状细胞癌。

　　Toripalimab被FDA授予孤儿药(OrphanDrug)称号，用于治疗鼻咽癌、黏膜黑色素瘤、软组织肉瘤、食管癌和SCLC。FDA还授予Toripalimab突破性治疗认定，用于在铂类化疗期间或之后疾病进展的复发性或转移性鼻咽癌，以及Toripalimab联合吉西他滨和顺铂作为复发性或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。

　　10.Penpulimab

　　Penpulimab(AK105)是一种人源化、fc工程(L234AL235AG237A突变)的抗pd-1IgG1κ抗体，其效应功能降低，这可能有助于提高安全性。Penpulimab已经证明，与目前上市的PD-1抗体相比，其抗原结合速率较慢，从而导致较高的受体占用率，从而可能提高抗肿瘤活性。阿克索比奥和中国生物制药有限公司的子公司正大天晴制药集团有限公司正在开发penpulimab用于治疗各种类型的肿瘤。2021年，NMPA首次批准penpulimumab在中国用于治疗至少二线全身化疗后复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤患者。

　　Penpulimab被FDA授予突破性疗法、孤儿药和快速通道(FastTrack)的治疗转移性鼻咽癌认定。2021年5月，阿克索公司和中国生物制药股份有限公司联合宣布，penpulimab的BLA已提交FDA用于mNPC三线治疗，FDA将在Real-TimeOncologyreview新政策下对BLA进行审核，旨在加快药物审批进程。

　　11.Tislelizumab

　　Tislelizumab(BGB-A317)是一种由Fc工程的抗PD-1铰链稳定的人源化IgG4κ单克隆抗体(E233P/F234V/L235A/D265A)，其作用是减少巨噬细胞上的Fc受体结合，而这一作用已被证明会削弱PD-1抗体的抗肿瘤活性。Tislelizumab由百济基因公司开发，目前已在中国获批用于9种适应证的治疗。诺华通过与百济基因的许可和合作协议，获得了Tislelizumab在北美、欧洲和日本的开发、制造和商业化的权利。诺华正在14项针对多种实体瘤的关键临床试验中评估Tislelizumab，迄今在35个国家纳入了超过8,800例患者。

　　NMPA正在评估将Tislelizumab联合化疗作为不可切除、局部晚期、复发或转移性ESCC患者的一线治疗向监管机构提交的申请。本试验的应用是基于全球性3期RATIONALE306试验(NCT03783442)的期中分析数据，该试验将649例晚期或转移性ESCC患者随机分组，分别接受每3周200mgTislelizumab治疗或匹配的安慰剂+化疗。研究者观察到，中位OS从单独化疗组的10.6个月改善至加用Tislelizumab组的17.2个月，并且无论基线PD-L1表达情况如何，均观察到OS获益。

　　12.Sintilimab

　　Sintilimab是由Innovent和EliLilly联合开发的抗pd-1单克隆IgG4κ抗体。在我国，Sintilimab已在6个适应证中获批，其中前4个适应证被列入《国家报销药品目录》。这6个批准用于:1)治疗两线或两线以上全身化疗后的复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤(2018年12月批准);2)无法手术切除、缺乏EGFR或ALK驱动基因突变的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC一线治疗联合培美曲塞和铂类化疗(2021年2月获批);③吉西他滨联合铂类化疗一线治疗不可切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC(2021年6月获批);(4)不可切除的局部晚期或转移性HCC的一线治疗联合贝伐珠单抗生物仿制药(2021年6月批准);5)不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌的一线治疗方案为顺铂联合紫杉醇或顺铂联合5-氟尿嘧啶(2022年6月获批);6)不可切除的局部晚期、复发或转移性胃腺癌或GEJ腺癌的一线治疗，联合氟尿嘧啶和铂类化疗。

　　13.Serplulimab

　　Serplulimab是一种靶向PD-1的人源化IgG4κ抗体，由上海恒流生物技术有限公司研发。对抗体的铰链区(S228P)进行突变，使分子稳定。2022年3月25日，上海恒流生物技术有限公司宣布，serplimab已被NMPA批准用于治疗既往标准治疗无效的晚期不可切除或转移性微卫星高度不稳定(MSI-H)实体瘤成人患者。2022年11月1日，该公司宣布NMPA补充批准了serplulimab联合卡铂和白蛋白结合型紫杉醇用于不可切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗。

　　NMPA首次获得批准是基于一项单组、多中心、关键2期临床研究，该研究纳入了108例不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者，这些患者在接受标准治疗后发生进展或不耐受。主要疗效终点是客观缓解率。在包括主要疗效分析人群的68例确诊MSI-H患者中，IRRC和研究者评估的客观缓解率为39.7%(95%CI:28.03,52.30;CR3例，PR24例)和总有效率分别为35.3%(95%CI:24.1~47.8%)。

　　NMPA正在审核serplulimab用于广泛期(ES)SCLC的补充新药申请(nda)，以及serplulimab联合化疗用于食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的一线治疗。该公司计划于2022年在欧盟提交serplilimab治疗ES-SCLC的MAA。评估serplimab治疗其他癌症(包括胃癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌)的安全性和疗效的晚期临床研究正在计划中或正在进行中。

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