俗话说：是药三分毒，免疫治疗为肿瘤病人缓解病情、提高生存的同时，也会给患者带来免疫相关不良反应(immune-related adverse events，irAEs)。

　　最新研究表明，免疫治疗患者所有级别的 irAEs 发生率为 66%，严重的 irAEs(3 级以上)的发生率为 14%。其中，使用 PD-1/PD-L1 单抗治疗的患者出现所有级别 irAEs 的比例为 5-20%，出现严重 irAEs 的比例为 10%;而使用 CTLA-4 单抗治疗的患者出现所有级别 irAEs 的比例达 60%，出现严重 irAEs 的比例为 10-30%。那么，发生 irAEs 该如何处理、后续能否再次使用免疫治疗以及选择何种方案等问题都需要我们去回答。

　　irAEs 处理策略

　　免疫相关不良反应的严重程度直接决定了肿瘤患者是否需要立即停止免疫治疗并进行免疫抑制治疗。发生不同级别的不良反应处理原则不同，具体如下：

　　1 级不良反应：需要密切监测患者不良反应的进展情况，必要时应用免疫抑制剂治疗;

　　2 级不良反应：局部应用糖皮质激素或全身应用糖皮质激素(0.5-1 mg/kg/d);

　　3 级不良反应：通常需要停止免疫治疗，静脉使用强的松 1-2 mg/kg/d 治疗，症状消退至 1 级或更低时，逐渐减量激素;

　　4 级不良反应：应积极静脉使用强的松 1-2 mg/kg/d 联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及静脉用免疫球蛋白等，若症状缓解，逐渐减量至 1 mg/kg/d 维持，后逐步减量，6 周左右减量至停药。

　　后续能否继续应用免疫治疗

　　有案例报道一位黑色素瘤患者在接受 Ipilimumab 治疗后也出现了 2 级的不良反应，在接受不良反应治疗后患者的病情出现了进展，但当继续应用 Ipilimumab 时，并没有再次发生不良反应。

　　一项最新的队列研究纳入 93 名患者，包括了黑色素瘤、肺癌、结直肠癌、淋巴瘤等多个癌种，结果表明出现 2 级以上 irAEs 后再次使用免疫治疗出现 irAEs 的比例及严重程度与首次使用免疫治疗并无差别，但研究者观察到在首次发生严重 irAEs 和发生 irAEs 后使用激素治疗的患者群体中再次使用免疫治疗具有更高的 irAEs 风险。

　　值得注意的是，该研究中 40 名患者再次使用免疫治疗，22 名患者出现 irAEs，其中 5 名患者出现 4 级不良反应。因此，免疫治疗出现副作用是否能继续使用需要根据不同的患者以及不良反应等级采取不同的治疗措施。

　　对于 1 级不良反应，在没有进行全身免疫抑制治疗时仍可以进行免疫治疗。

　　对于 2-3 级不良反应，在应用免疫抑制剂后，当不良反应恢复至 1 级或 1 级以下时，可以重新谨慎使用免疫治疗，特别是那些早发型不良反应的患者更应谨慎。重新使用时不建议调整免疫治疗剂量。

　　对于 4 级不良反应，除一些已经通过激素替代得到控制的内分泌毒性以外，需要永久停用免疫治疗。另外建议：如果患者以前接受过多种免疫治疗，可以考虑使用单一免疫治疗药物;并密切监测未来的复发或病情发展的可能性。

　　如何选择免疫治疗方案

　　如果患者的 irAEs 级别下降到一定程度，有指征可以继续免疫治疗时，医生需要结合不良事件的类型、严重程度以及患者对免疫抑制治疗的情况，综合考虑是否再次使用免疫疗法以及如何选择继续治疗的方案。大致有如下三种方案：

　　1、在不同机制的免疫检查点抑制剂之间直接替换。研究显示，应用抗 CTLA-4 药物的 irAEs 发生率较 PD-1 抗体高。同时有临床试验显示，先前抗 CTLA-4 药物伊匹单抗治疗出现药物相关不良反应后，换用 PD-1 抗体，发现除垂体炎以外，所有的不良反应均解决。

　　2、在不良反应显著减弱后，重新引入同类药物或同一种免疫治疗药物。有研究显示，先前有免疫治疗相关结肠炎或垂体炎的患者，经过仔细的评估和讨论不良反应严重性后，可考虑恢复抗 PD-1 治疗，但治疗的同时需要密切监测不良反应的情况。

　　3、引入免疫抑制疗法，与免疫检查点抑制剂同时使用，降低不良反应风险。

　　一项针对 14 例发生免疫治疗相关的严重结肠炎患者的研究中，发现停药后合并使用免疫抑制剂的患者，结肠炎复发率显著低于单独恢复免疫药物的患者。提示在免疫抑制剂安全和有效的前提下，合并使用是值得的，特别是如果免疫检查点抑制剂(ICI)是唯一有效的抗癌选择。

　　总结

　　在临床实践中，重度 irAEs 患者通常选择永久停药。对于轻中度 irAEs 患者，免疫治疗停药后，应在经验丰富的临床多学科团队指导下，个体化评估风险和受益情况，选择合理的治疗方案。如果恢复免疫治疗，建议医生密切监测病情进展，及时识别和处理 irAEs，并根据临床提示及时停用免疫疗法。

　　参考文献

　　https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5MzAwMjcyMA%3D%3D&mid=2653297937&idx=1&sn=812606beada895c2247587686b10c566#rd?from=guanwang

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