根据GenosciencePharma的一份公告，FDA已授予ezurpimtrostat（GNS561）孤儿药物称号（ODD），这是一种PPT-1抑制剂，用于治疗肝细胞癌（HCC）患者。值得一提的是该药物已在去年9月被FDA授予用于治疗胆管癌的孤儿药称号。

　　GNS561是一种诱导溶酶体细胞死亡的新型自噬抑制剂，具有源自PPT-1抑制的抗癌活性。通过与PPT-1相互作用抑制晚期自噬和扩大溶酶体的剂量依赖性积聚。在HCC和人类癌症细胞系的体内模型中，该药物作为单一药物和与检查点抑制剂联合使用显示出高度的向肝性和有效的抗肿瘤活性。这与当前研究数据一致，在检查点抑制剂中添加自噬抑制剂可能会提高疗效，从而阻断癌细胞增殖。

　　晚期肝细胞癌（HCC）患者的预后非常差，治疗的有效性主要受到称为癌症干细胞（CSC）的高度致瘤性癌细胞亚群的阻碍。由于CSC对化疗和放疗有抵抗力，并且可以再生肿瘤组织。因此，对大量肿瘤细胞和CSC有效的创新药物可能会改善癌症治疗。GNS561作为一种诱导溶酶体细胞死亡的新型自噬抑制剂，已在临床前研究中证明了其对整个肿瘤群体，以及HCC和肝脏mCRC细胞系中显示CSC特征的亚群也表现出显著的活性。因此，GNS561通过消灭肿瘤和CSC亚群为癌症治疗提供了巨大的希望。

　　关于1b期试验

　　当前GNS561已完成了1b期试验（NCT03316222），该研究探索了GNS561的两种给药方案。对于晚期肝细胞癌、胆管癌和伴有肝转移的胰腺癌或结直肠腺癌患者，每周3次口服一次（Q3W），每日2次（BID）连续口服。主要目标是确定GNS561II期推荐剂量（RP2D）和后续试验的时间表。次要目标包括评估GNS561的安全性/耐受性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。

　　试验招募了26名患者，由于早期停止治疗，6名患者无法完全评估。结果，共有20名患者被认为可充分评估抗肿瘤活性。

　　剂量递增

　　在300mgBID的剂量下，没有观察到DLT，但轻至中度恶心和呕吐的频繁发生难以控制，这使得不推荐以该剂量进行II期试验。此外，GNS561在300mgBID剂量下的高血浆暴露被认为超出了预期，可能会危及对更高剂量水平的探索。虽然最大耐受剂量（MTD）没有达到，但出于安全性考虑将300mgBID作为接近MTD的剂量。并探索200mgBID作为潜在推荐剂量。因此，另外3名患者以200mgBID的剂量水平入组。

　　安全性

　　在试验中，剂量递增范围为每3周50mg至400mg，每天两次200mg至300mg。在26名可评估安全性的患者中，没有发生剂量限制性毒性。不良反应（AE）包括1/2级胃肠道事件，主要是恶心和呕吐，分别发生在13名（50%）和14名（54%）患者中，11名（42%）患者出现腹泻。报告了7例腹泻、食欲下降、疲劳、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高的3级AE。

　　PK分析

　　每日两次服用200mg的GNS561，血浆和肝脏浓度与动物模型的活性剂量相似。肝脏最低浓度显著高于血浆，中位给药时间为28天，平均肝浆比为9559（范围，149-25759）。

　　抗肿瘤活性

　　在20例可评估抗肿瘤活性的患者中，未观察到客观缓解，5例稳定疾病，15例进展疾病。5例病情稳定的患者中，3例患者接受索拉非尼预处理治疗晚期HCC，并经历5-16个月的肿瘤稳定。其余2例患者曾接受过吉西他滨-顺铂（GEMCIS）化疗。1例患者在GEMCIS治疗12个月期间病情稳定，1例患者在GEMCIS治疗5个月期间部分缓解。根据RECIST1.1，最后一位患者病情稳定，肿瘤缩小了23%，被认为是“轻微反应”。

　　正在进行的研究

　　该药物目前正在ABE肝脏2b期试验（NCT05448677）中与抗PD-L1和抗血管生成剂联合作为一线治疗药物进行测试。研究人员计划招募多达196名患者。

　　“FDA孤儿药指定是基因科学和我们的产品ezurpimtrostat的一个重要里程碑。它认识到我们的治疗有可能改善肝癌患者的生活，”基因科学制药首席执行官PhilippeHalfon，医学博士，博士在新闻稿中说。“我们最近启动了我们的2b期临床试验，使用ezurpimtrostat联合标准atezolizumab/bevacizumab治疗。我们期待在2024年分享中间结果。”

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