近期，在转移性胰腺癌中进行的QUILT88研究的队列新鲜出炉，最新结果表明，接受低剂量放化疗、N-803和PDL1t-haNK治疗的新型免疫治疗联合方案治疗后，三线转移性胰腺癌患者的生存期延长了一倍！已知PDL1t-haNK是一种新型的癌症疫苗，它通过附着在以前与癌细胞结合的单克隆抗体上，以介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，促进癌细胞的清除。那么，癌症疫苗到底是何方神圣？它又与传统的新冠疫苗有何区别？今天来跟随小编一起解开这些问题的谜底。

　　01、癌症疫苗的前生今世

　　疫苗的出现为预防和治疗传染病带来了新的机会。最早的疫苗可以追溯到1796年，当时爱德华·詹纳发现牛痘疫苗可以预防天花感染。随着疫苗的发展，它后来被用于治疗更多的疾病，如癌症。第一个基于肿瘤细胞和肿瘤裂解物的癌症疫苗于1980年开发出来。20世纪90年代初，第一个人类肿瘤抗原黑色素瘤相关抗原1被鉴定出来，开启了将肿瘤抗原用于癌症疫苗的新篇章。2010年，一种以树突状细胞为基础的疫苗成功用于治疗前列腺癌，证明了癌症疫苗的可行性，并在癌症疫苗领域创造了巨大的兴奋。新型冠状病毒肺炎的暴发推动了疫苗技术的发展，也使癌症疫苗重新成为公众关注的焦点。理论上，该疫苗可以激发特异性细胞免疫和体液免疫反应，阻止肿瘤生长，最终消灭肿瘤细胞。目前大多数肿瘤疫苗仍处于临床前和临床研究阶段。需要开发更多的特异性抗原和疫苗开发平台。

　　02、癌症疫苗是传统疫苗吗？

　　肿瘤疫苗的治疗目的是通过肿瘤抗原特异性的细胞免疫应答杀死肿瘤细胞，这使得肿瘤疫苗有别于传统疫苗。目前只有两种fda批准的预防性疫苗用于预防病毒(乙型肝炎病毒和人乳头瘤病毒)引起的恶性肿瘤。此外，与使用外源抗原的传统疫苗不同，肿瘤抗原是内源性的，免疫原性低。肿瘤抗原往往难以引起有效的免疫应答。此外，传统疫苗可诱导体液免疫。

　　03、癌症疫苗的作用机制如何？

　　3.1肿瘤抗原

　　抗原选择是肿瘤疫苗设计的关键环节。T淋巴细胞识别的肿瘤抗原是肿瘤疫苗有效性的核心理想的肿瘤疫苗抗原应具有高度免疫原性，明确表达于所有癌细胞(而非正常细胞)，并且是癌细胞存活所必需的抗原。

　　3.2刺激抗肿瘤免疫

　　抗原提呈细胞(APCs)在肿瘤抗原诱导的免疫激活中起重要作用。树突状细胞是连接固有免疫和适应性免疫的重要桥梁。树突状细胞是最初的抗原提呈者，能够摄取抗原并交叉提呈到MHCI分子上。未成熟dc通过吞噬和微胞饮作用识别和捕获抗原的能力很强。

　　04、癌症疫苗治疗的障碍是什么？

　　4.1肿瘤固有耐药

　　对癌症疫苗的耐药性来自内在因素，包括支持肿瘤免疫控制的信号通路突变、肿瘤抗原表达下调或丢失、抗原处理途径改变或HLA表达丢失。以上均可能导致T细胞对肿瘤细胞识别能力下降。肿瘤抗原的耗竭是一种潜在的免疫逃逸机制，尤其是对于抗原耗竭不能决定肿瘤细胞存活的肿瘤细胞。

　　4.2肿瘤外源性耐药

　　肿瘤疫苗的外源性耐药可能是由免疫微环境中的免疫抑制细胞引起的，包括髓源性抑制细胞(MDSCs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、T调节细胞(Tregs)、肿瘤N2中性粒细胞和肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)。免疫抑制性细胞通过上调免疫抑制性受体的表达和分泌免疫抑制性细胞因子干扰T细胞的活化和增殖。此外，免疫抑制细胞可抑制DC功能，促进肿瘤耐药。

　　05、癌症疫苗的类型有哪些？

　　癌症疫苗可分为四类:细胞疫苗、肽疫苗、病毒疫苗和核酸疫苗。细胞疫苗是癌症疫苗最初的形式。以细胞为基础的癌症疫苗通常由全细胞或细胞片段制备，几乎包含肿瘤抗原，从而诱导更广泛的抗原免疫应答。DC疫苗是细胞疫苗的重要分支。基于DC的个体化新抗原肿瘤疫苗在临床中显示出良好的抗肿瘤效果。然而，繁琐的工艺和昂贵的成本限制了DC疫苗的发展。病毒具有天然的免疫原性，其遗传物质可被改造成含有编码肿瘤抗原的序列。腺病毒等多种重组病毒可作为载体感染免疫细胞。工程病毒疫苗可将肿瘤抗原大量提呈到免疫系统中，产生抗肿瘤免疫。此外，还可使用溶瘤病毒作为载体。除提供肿瘤抗原外，病毒本身还可以溶解肿瘤，释放肿瘤抗原，进一步提高疫苗的有效性，产生长期的免疫记忆。然而，基于病毒载体的疫苗生产工艺复杂。

　　06、基于癌症疫苗临床应用有哪些？

　　6.1基于细胞的癌症疫苗

　　近年来，以细胞为基础的肿瘤疫苗的临床试验主要包括两类:工程化肿瘤细胞疫苗和DC疫苗。一种工程肿瘤细胞疫苗的代表是GVAX疫苗，该疫苗通过GM-CSF的表达，通过调节DCs、NK细胞等多种免疫细胞的活性，提高抗肿瘤效果。在临床试验中，其有效性已在不同的癌症中得到证实。目前，GVAX疫苗正在与其他药物联合进行临床试验，以进一步提高抗肿瘤效果。GVAX联合CRS-207、PD-1或Urelumab的临床试验正在进行中。肿瘤疫苗与ICs阻断剂的联合应用已成为治疗肿瘤的有效策略。PD-1/CTLA-4与GVAX疫苗联合应用后，CD8/Treg比值和IFN-γ-tnf-αCD8肿瘤浸润淋巴细胞显著升高。此外，将整个癌细胞修饰为肿瘤干细胞样细胞的基因修饰也被应用于全癌细胞疫苗中。AGI-101H是一种基因修饰的黑色素瘤干细胞样疫苗，已被证明可以治疗黑色素瘤患者。在两项2期研究中，黑色素瘤患者似乎从AGI-101H治疗中获益。接种疫苗提高了它们的长期存活率。

　　DC疫苗的临床试验已显示出许多积极的结果。例如，一项对肿瘤裂解物、负载颗粒的树突状细胞疫苗进行的ⅱb期试验表明，在治疗黑色素瘤的每次治疗分析中，与疫苗组(62.9%)相比，安慰剂组(34.8%)的无病生存率显著增加。此外，DC疫苗目前被认为是突破胶质瘤治疗瓶颈的有效途径之一。一项评估DC疫苗对胶质母细胞瘤有效性的III期临床试验已经显示出有前景的结果。

　　6.2基于病毒的癌症疫苗

　　基于病毒的癌症疫苗已被用于抗肿瘤，特别是腺相关病毒。在临床前和临床试验中，提供taa或携带免疫刺激基因的基于腺病毒的疫苗已显示出诱导强大的抗肿瘤免疫。VRP-HER2是一种编码HER2的基于病毒载体的疫苗，在临床前和临床试验中显示出令人鼓舞的结果。VRP-HER2疫苗接种后，hHER2+乳腺癌小鼠模型显示肿瘤进展得到改善。临床试验也发现VRP-HER2对乳腺癌有类似的益处。患者无进展时间的延长与her2特异性免疫反应密切相关。Nadofaragenefiradenovec是一种编码人IFN-α的非复制型腺病毒载体疫苗，在非肌层浸润性膀胱癌的治疗中显示出良好的潜力。临床试验检验了Nadofaragenefiradenovec对bcg无效的非肌层浸润性膀胱癌的有效性，结果显示53.4%的患者在第一剂给药后达到完全缓解。

　　同时表达抗ctla4抗体和GM-CSF的溶瘤病毒疫苗BT-001值得重点研究。它已经进行了临床试验。另一种名为T-VEC的溶瘤病毒疫苗被用于一项2期研究。IIIB-IVM1a期患者的客观/完全缓解率为32%/18%，总体人群为28%/14%(112例参与者)。T-VEC激活全身免疫活性，改变肿瘤微环境，可能增强其他免疫治疗药物联合治疗的效果。

　　6.3基于肽的癌症疫苗

　　目前，多种基于多肽的癌症疫苗已被用于治疗多种癌症，包括肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、食管癌、头颈部鳞状细胞癌。临床试验中的基于肽的癌症疫苗通常包含多个靶点或表位，以激活识别不同靶点的T细胞，从而最大限度地减少因抗原丢失导致的肿瘤免疫逃逸。IMU-131是一种通过HER2胞外区B细胞表位与白喉毒素融合的多肽。一项已发表的ⅰ期临床试验结果显示，IMU-131可诱导her2特异性抗体和细胞应答。另一种靶向HER2的多肽疫苗NeuVax是进入3期临床试验的癌症疫苗之一。不幸的是，最近公布的一项III期临床试验结果表明，单独使用NeuVax对乳腺癌没有显著效果。

　　DSP-788是波士顿生物医学公司开发的另一种癌症多肽疫苗。DSP-7888含有诱导肾母细胞瘤基因1(WT1)特异性ctl和辅助T细胞的多肽。因此，它可以合乎逻辑地攻击各种血液系统肿瘤和实体肿瘤中表达wt1的癌细胞。DSP-7888在复发或晚期恶性肿瘤患者中耐受性良好，且无剂量限制性毒性。目前已有3项I/II期临床试验评价了DSP-7888单药治疗的安全性和有效性，临床数据尚未发表。SurVaxM是另一种很有前景的抗胶质母细胞瘤肽疫苗，可显著延长胶质母细胞瘤患者的生存期。此外，新抗原个性化疫苗是近年来的研究热点。

　　6.4DNA疫苗

　　在过去的十年中，多种DNA癌症疫苗进行了临床前和临床研究。然而，只有少数临床试验发表了结果。临床试验中的大多数DNA疫苗最初都是基于taa。这一趋势已经改变，DNA疫苗以编码新抗原的个性化疫苗为主。DNA疫苗主要用于宫颈癌的研究。VGX-3100是一种针对HPV的DNA疫苗，目前正在两项III期临床试验中评估其安全性和有效性。VGX-3100是继新型冠状病毒(COVID-19)疫苗“ZycoV-D”之后，世界上第一个有望上市的DNA药物。

　　GX-188E是另一种融合多个表位的宫颈癌DNA疫苗。GX-188E具有特异性靶向激活树突状细胞的能力。在一项GX-188E治疗宫颈癌的II期试验中，52例接受GX-188E治疗的患者中，67%在36周后病变缩小。GX-188E联合治疗的临床试验显示出良好的应用前景。GX-188E联合PD-1抗体Pembrolizumab治疗晚期宫颈癌显示出显著的总反应率为42%。与单独使用帕博利珠单抗相比，治疗效果明显提高。此外，针对多发性骨髓瘤的个性化DNA疫苗的I期临床试验结果令人鼓舞。中位随访85.6个月后，总生存率为64%。DNA癌症疫苗在治疗多发性前列腺癌和乳腺癌的初步临床试验中也显示出安全性和耐受性。

　　6.5mRNA核酸疫苗

　　几种基于IVTmRNA的肿瘤疫苗在临床试验中显示出良好的效果。mRNA疫苗已被用于治疗侵袭性和转移性实体瘤，如结直肠癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌。mRNA编码的抗原可分为3类:免疫刺激剂、TAAs和肿瘤新抗原。编码免疫刺激物的mRNA疫苗多为原位癌疫苗。免疫刺激剂不是编码抗原，而是通过瘤内注射诱导肿瘤细胞死亡并释放肿瘤抗原。免疫刺激剂常与其他疫苗或免疫疗法一起使用。

　　TriMixmRNA由三个mRNA组成，分别编码CD70、CD40L和组成型TLR4。最近发表的两项II期临床试验表明，TriMix和肿瘤相关抗原mRNA疫苗在ⅲ期或ⅳ期黑色素瘤患者中产生了强烈的CD8T细胞应答，显示出良好的肿瘤应答率。免疫刺激剂mRNA疫苗的另一代表是mRNA-252。mRNA-252，由Moderna开发用于治疗淋巴瘤。此外，编码多种taa的mRNA疫苗混合物已在数项临床试验中用于治疗转移性黑色素瘤。

　　编码新抗原的mRNA疫苗已成为个体化疫苗的领导者。个性化mRNA癌症疫苗的安全性和耐受性已在临床试验中得到证实。例如，Moderna开发了mRNA-4157，这是一种包裹在LNPs中的个体化新抗原癌症疫苗，可编码多达34个新抗原。mRNA-4157单独或联合帕博利珠单抗在不可切除实体瘤患者的ⅰ期试验中显示出良好的抗肿瘤疗效。此外，BNT122是BioNTech基于mRNA个性化癌症疫苗平台开发的新抗原癌症疫苗。BNT122编码多达20种患者特异性新抗原。之前的1a/1b期试验评估了BNT122单药治疗或联合抗pd-l1抗体Atezolizumab治疗实体瘤患者的效果。实验数据表明BNT122在临床中诱导了新抗原特异性T细胞反应和客观反应。

　　07、总结和期望

　　癌症疫苗的研发是治疗实体瘤的重要突破。随着对免疫机制的深入了解和测序技术的发展，个体化的肿瘤疫苗有望快速发展。然而，消除表达特定新抗原的肿瘤细胞会导致肿瘤细胞在没有新抗原的情况下生长。针对单一疫苗中的多个新抗原可能是减少免疫逃逸、有效清除肿瘤的一个方向。目前只有少数新抗原能够诱导有效的抗肿瘤免疫应答，因此高效的新抗原需要进一步预测和鉴定。

　　此外，癌症疫苗的治疗性试验对象主要是传统治疗方法失败并进展的肿瘤患者。理论上，肿瘤疫苗疗法更适合免疫系统完整、肿瘤负荷较小、复发风险较大的患者。因此，未来癌症疫苗的临床试验应充分考虑患者的免疫系统功能和肿瘤负荷。所以，未来在识别新抗原、开发联合治疗、优化疫苗平台等方面仍有许多工作要做。

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