非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的 60%，EGFR 突变是最常见的突变。对于携带 EGFR 敏感突变的 NSCLC，因三代 TKI 奥希替尼一线 PFS 显著优于一代及二代 TKI，奥西替尼跻身为优选的一线靶向治疗药物。

　　虽然奥希替尼一线治疗携带 TKI 敏感突变的 NSCLC 具有 ORR 高、PFS 长的优势，但患者最终都会不可避免出现耐药。目前已知的常见耐药机制包括 EGFR 继发耐药突变、旁路激活、扩增、以及组织类型转化。NSCLC 转化为小细胞肺癌相对常见，转化为大细胞神经内分泌癌(LCNEC)报导罕见。

　　本文笔者通过分享 Matthew Lee 等近期在《Clinical Lung Cancer》上发表的一例接受奥希替尼治疗的 EGFR T790M 突变 NSCLC 患者，在治疗过程中转化为 LCNEC 病例，和大家一起学习罕见的奥希替尼耐药机制。

　　病例展示

　　患者为一名 79 岁非裔女性，无吸烟史，因「左上肢疼痛」就诊于当地医院。入院后左上肢 CT 和 MRI 提示左肱骨有一约 5.1 cm 的溶骨性改变。2013 年行骨病变活检，免疫组化显示：p63、p40 和 CK5/6 阳性，TTF-1、mucicarmine、Napsin A 阴性(图 1A)，提示为转移性鳞状细胞癌(SCC)。

　　患者进一步接受了胸腹盆腔 CT 和 PET/CT，显示右下肺叶发现有一大小为 5 cm*5 cm 的肿块，伴有肺门和纵隔淋巴结肿大，头颅 MRI 提示无脑转移。因初次骨活检组织不足且患者拒绝进一步行肺占位穿刺活检，未进行分子检测。

　　根据第七版 AJCC 指南，患者诊断为肺鳞状细胞癌，cT3N3M1(IV 期)。患者一线接受了六周期的卡铂联合吉西他滨方案化疗。但是 6 个月后患者出现了临床进展 —— 右上肢疼痛加重，随后入组了 LUX-Lung 8(NCTT01523587)临床试验，分配至厄洛替尼组。

　　3 年后因出现右侧恶性胸腔积液评估为疾病进展，停用厄洛替尼。胸腔积液脱落细胞免疫组化显示 TTF1、Napsin A、BEREP、CK7 和 MOC31 均阳性，提示为肺来源腺癌，进一步基因检测提示 EGFR 20 外显子 T790M 突变合并 19 外显子缺失突变 (E746_A750del15) ，ALK 和 ROS1 未见突变。

　　患者随后接受了二线奥希替尼靶向治疗。2 年后患者出现右肺尖结节的轻微进展，于是接受了该结节的立体定向全身放射治疗(SBRT)。患者再次行血液 NGS 检测，结果显示 ERBB2(HER2)G1093V(等位基因频率(AF)为 0.8%)和 MAPK3 H327Y(AF:0.1%)突变。

　　因未发现其他靶向治疗位点，患者继续接受奥希替尼靶向治疗。随后患者再次行 PET/CT 检查，显示隆突下淋巴结及右后第十肋骨有两个代谢增高病灶。隆突下纵膈淋巴结活检免疫组化结果显示 TTF-1 和 Napsin A 阳性，p40 阴性，提示为肺腺癌，且 PD-L1 TPS 小于 1%。

　　患者再次接受了隆突下淋巴结和右后第十肋骨转移灶的 SBRT，并继续奥希替尼靶向治疗。

　　然而 6 个月后患者出现了肝脏新发转移灶，穿刺活检免疫组化显示 CK7、突触素、嗜铬粒蛋白和 CD56 阳性，TTF-1 和 Napsin A 局部阳性，Ki67 为 80%，提示为高级别的 LCNEC。

　　患者行液体 NGS 显示 EGFR 19 外显子缺失(E746_A750del，AF：41%)、ERBB2 G1093V(AF：0.2%)、CTNNB1 S37F(AF：34.2%)以及 EGFR(++，血浆拷贝数(PCN)：2.8)、KRAS(+++，PCN：23.7)和 BRAF(+++ PCN：3.3)的扩增，但未检测到 EGFR T790M 突变、RB1 和 TP53 突变。

　　随后，患者接受卡铂和依托泊苷的四线治疗，但 2 个周期化疗后，患者因整体健康状况持续恶化无法耐受进一步化疗，患者遂给予最佳支持治疗，在初诊后 94 个月患者死亡。

　　讨论分析

　　这名老年女性虽然初诊即为晚期，且在最初的活检标本中因组织标本不够，未行基因检测，导致未发现 EGFR 敏感突变，未能及时接受靶向治疗，是不幸的。但不幸中的万幸，患者在一线化疗失败后入组了 LUX-Lung 8 临床试验，接受了厄咯替尼靶向治疗，PFS 长达 3 年。

　　厄咯替尼治疗进展后患者接受了奥西替尼靶向治疗，PFS 仍长达 4 年，最终 OS 长达 8 年，是治疗非常成功的一个病例。

　　该病例再次提醒我们，对于不吸烟、经小标本活检诊断鳞癌或混合腺癌成分的患者，建议 EGFR 突变、ALK 融合及 ROS1 融合检测，避免误诊。

　　NSCLC 患者奥西替尼治疗后转化为 LCNEC 罕见，该病例为第五例个案报导，且该患者对依托泊苷联合卡铂方案耐受性差、效果欠佳。对于 LCNEC 的最佳治疗方案，目前仍在探索中。

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