回顾肺癌治疗20年发展历程，从传统迈向精准，每一次突破都伴随着艰辛，但探索的脚步从未停下。EGFR靶向治疗作为精准治疗的开篇，多种新药新疗法层出不穷，已迎来“黄金时代”。然而，EGFR ex20ins作为EGFR第三大突变类型，仍是尚未攻破的无人区。经过多年探索，EGFR ex20ins 领域终于等到“凛冬散尽，花开春来”。莫博赛替尼的出现，终结了20年的困顿僵局，引领EGFR ex20ins突变NSCLC治疗迈向新征程。特邀福建省肿瘤医院林根教授围绕EGFR ex20ins领域的诊疗现状及患者管理进行分享。

　　Q1. 随着EGFR突变NSCLC治疗的发展，更多EGFR突变类型(如EGFR ex20ins等)被人们所关注。能否请您谈谈，EGFR ex20ins突变这一领域的疾病特点及诊疗现状是怎样的?

　　林根教授：

　　EGFR ex20ins是EGFR第三大突变类型，约占EGFR突变的12%。随着生物标志物不断更新，人们对EGFR ex20ins罕见突变的重视度逐步提升：NCCN指南中，EGFR ex20ins成为罕见靶点检测推荐;ESMO共识同样也显示，EGFR ex20ins具有治疗相关性，提示了检测的重要意义。EGFR ex20ins突变临床特征与常见EGFR相似，常见于从不吸烟、女性、亚裔、非鳞癌患者。EGFR ex20ins突变异质性高，目前已发现超过100种突变亚型。既往EGFR ex20ins突变采用PCR检测，但覆盖突变亚型数量有限，NGS(二代测序技术)可检测几乎所有EGFR ex20ins突变亚型，比PCR更全面，其将成为EGFR ex20ins突变检测的发展趋势。

　　另外，EGFR ex20ins突变NSCLC患者预后较差，1年无进展生存(PFS)率仅为13%，5年总生存(OS)率仅为8%，临床疗效有待改善。传统的化疗、EGFR TKI靶向治疗、免疫治疗等，针对EGFR ex20ins突变NSCLC的疗效均不理想，亟待创新的疗法改变该类患者的治疗版图。

　　Q2. 目前，莫博赛替尼在国内已获批用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体(EGFR)20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者适应证。在您看来，莫博赛替尼获批是出于怎样的药物特点?

　　林根教授：

　　以往EGFR ex20ins突变没有针对性的靶向药物，这主要是因为EGFR ex20ins突变体形成的空间位阻导致药物结合口袋变小，且该突变同野生型EGFR结构高度相似，因此使得传统EGFR靶向药物结合受阻，对于研发新药的选择性和亲和力有非常高的要求。

　　莫博赛替尼的药物研发采用迭代、结构引导的设计策略，在EGFR TKI的骨架上引入异丙酯基团，有助于其结合EGFR外显子20插入突变位点，使得针对EGFR ex20ins兼具高度亲和、强效抑制和精准选择的优势，在癌症领域精准肿瘤学中成为“卓越典范”。

　　?高度亲和：莫博赛替尼被设计成可与EGFR中的Cys797形成不可逆共价相互作用，结合亲合力更高;异丙酯结构可增加对EGFR ex20ins突变的亲和力

　　?精准选择：莫博赛替尼中专门设计的异丙酯结构，形成创新独特的柔性单环核心结构，可与口袋内的“门卫”残基相互作用，并探测EGFR ex20ins突变和WT EGFR之间细微的构象差异

　　?强效抑制：莫博赛替尼的不可逆结合机制抑制EGFR激酶活性效果持久，其N-脱甲基化代谢产物(AP32914和AP32960)对野生型EGFR和EFGR突变的细胞活性与莫博赛替尼相似，有助于加强莫博赛替尼的药理活性，使抑制作用更强更持久。

　　在莫博赛替尼的I/II期研究中，全球入组既往接受铂类治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者达114例。主要终点为ORR(根据独立评审委员会评估的客观缓解率)，次要终点包括ORR(根据研究者评估)、缓解持续时间(DoR)、PFS、OS、安全性。研究结果显示：莫博赛替尼改善铂类经治患者的生存获益，中位PFS长达7.3个月，中位OS长达20.2个月;根据独立评审委员会(IRC)评估的ORR为28%，研究者(INV)评估的ORR为35%，中位DoR长达15.8个月;疾病控制率(DCR)高达78%，84%患者实现缩瘤;安全性方面，莫博赛替尼常见的不良事件，如腹泻、皮疹、甲沟炎等，可控可管理。

　　Q3. 我们了解到，在您团队的牵头下，福建省肿瘤医院开设了肺癌多学科诊疗联盟、肺癌罕见靶点诊疗协作组，为更多患者提供了专业化、精细化的管理。那么，对于EGFR ex20ins突变等靶点的治疗，您通常如何结合不同患者的实际情况，为其提供合适的诊疗方案?您及您的团队在这方面做了哪些探索?

　　林根教授：

　　肺癌靶向治疗，讲求精准和精细。目前我国治疗肺癌的医师队伍中，多为综合性医院的肿瘤科医生以及有肿瘤诊治经验的呼吸科医生，肺癌专科/亚专科医生相对较少。与肺癌专业医生相比，很多综合性医院的肿瘤科医生以及呼吸科医生治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的难度稍大，这主要是由于知识储备及获取的前沿进展较为有限。因此，若想为患者选择更优的治疗方案，则需要临床医生首先做到专业上的“精准”，不仅需要加强团队的业务学习，同时还要定期关注领域的前沿进展，从而保证能够将新知识、新动态合理运用至临床，真正为患者提供精准化、精细化的管理。

　　EGFR ex20ins NSCLC患者面临生活质量下降困扰，提高生活质量已成为晚期NSCLC治疗目标之一。目前有研究显示，EGFR ex20ins NSCLC患者经莫博赛替尼治疗，不仅实现持久缓解、有效缩瘤及生存突破，其也是在EGFR ex20ins突变NSCLC领域进行生活质量数据报道的药物，莫博赛替尼为患者带来了临床意义获益的生存质量改善，科学管理下有望为患者带来高质用药体验。

　　另外，EGFR ex20ins突变的亚型众多，EGFR ex20ins可发生在C-螺旋区和C-螺旋后的环状结构，既往也被称作前端插入和后端插入，目前已将环状结构进一步分为近环区和远环区。插入突变的发生位置和长度不同，对个性化位点的精细选择也可能存在差异，这就需要今后进行更多的转化研究，并不断积累相关的数据。现阶段针对EGFR ex20ins突变耐药机制的探索仍较为有限，这也是值得进一步探索的方向。目前，莫博赛替尼以及双抗类等药物的相关研究(包括更多联合疗法的探索)仍在开展中，期待更多研究结果的披露。另外，对于驱动基因阳性患者的治疗，尤其是少见突变靶点患者的治疗，不仅应被医疗中心、医生和患者所关注，还需要动员全国力量，整合更多资源，建立专病数据库，从而助推肺癌规范化诊疗以及相关学科发展。

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