Capivasertib获得FDA优先审评资格，改写HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局指日可待。

　　HR+/HER2-乳腺癌约占总体乳腺癌的70%，继CDK4/6抑制剂之后，近年来，靶向PI3K/AKT/mTOR信号通路（PAM信号通路）的抑制剂同样成为针对这类患者的热点研究方向。III期CAPItello-291研究旨在评估AKT抑制剂Capivasertib+氟维司群用于芳香化酶抑制剂（AI）耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效与安全性。数据显示[1]，在总人群及不伴有AKT通路异常的人群中，Capivasertib+氟维司群组中位PFS为7.2个月；伴有AKT通路异常的患者中位PFS为7.3个月。研究结果于6月1日全文发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）杂志。并且6月12日，Capivasertib+氟维司群新药申请（NDA）已被FDA受理，并获得优先审评资格。医学界肿瘤频道特邀CAPItello-291研究中国区LeadingPI、复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授针对Capivasertib的研究进展及其在乳腺癌中的应用价值和未来展望等相关问题进行探讨。

　　HR+/HER2-晚期乳腺癌存在未尽之需，Capivasertib将成为PAM通路赛道AKT抑制剂

　　胡夕春教授指出，HR阳性乳腺癌相比HER2阳性乳腺癌以及三阴性乳腺癌（TNBC）预后更好，内分泌治疗是其重要治疗选择，但是仍然存在耐药问题。CDK4/6抑制剂的出现，将这类患者的治疗获益提升到新的高度，包括中位无进展生存期（PFS）、中位总生存期（OS）以及客观缓解率（ORR）方面都得到明显改善，有效逆转了传统内分泌治疗耐药问题。但是对于接受CDK4/6抑制剂+内分泌一线治疗进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，后续尚无标准治疗推荐。

　　PI3K/AKT/mTOR信号通路（PAM信号通路）的激活在乳腺癌的发生、发展和转移中发挥着重要作用，与内分泌治疗以及CDK4/6抑制剂治疗耐药密切相关，以PAM信号通路中的关键分子作为靶点的抗肿瘤治疗成为了近几年的研究热点。从目前的进展来看，已有靶向PAM信号通路的抑制剂上市或正处于研究阶段。其中，Alpelisib是获批乳腺癌适应证的PI3K抑制剂，FDA批准Alpelisib与氟维司群联合应用于内分泌治疗期间或治疗后出现疾病进展的ＨR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌男性和绝经后女性患者；mTOR抑制剂?依维莫司已获FDA和NMPA批准与依西美坦联合用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。但是这两个药物仅仅改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS获益，尚未观察到OS结果，并且诸如高血糖和口腔炎的发生率较高。有待探索能够延缓内分泌治疗耐药，且兼顾疗效和安全性的新型治疗选择。

　　AKT是PI3K-AKT–PTEN信号通路的关键节点，通过激活PIK3CA和AKT1的突变以及PTEN的失活改变，在大约一半的HR+/HER2-乳腺癌中发生过度激活。Capivasertib是一种新型高选择性口服小分子AKT抑制剂，能够高效地选择性抑制三种AKT亚型（AKT1/2/3）[1]。临床前研究表明Capivasertib+氟维司群具有协同机制，并且FAKTION研究显示该联合方案能显著改善患者生存获益。在这些背景下，CAPItello-291研究应运而生，研究结果多次荣登国际大会，并于今年的6月1日全文发表于NEJM。令人欣喜的是，基于该研究成果，6月12日，FDA已受理Capivasertib+氟维司群的新药申请（NDA），同时授予其优先审评资格，用于治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在接受内分泌治疗过程中或之后疾病复发或进展。预计FDA将在2023年第四季度做出审评决定。对此，胡夕春教授强调，“这是一个令人振奋的消息，我们即将迎来一个在疗效和安全性方面都十分出色的药物”。这也意味着AKT靶点在经历了40多年的艰难探索后终于迎来曙光。

　　Capivasertib+氟维司群兼具疗效和安全性，CAPItello-291研究成果令人鼓舞

　　CAPItello-291研究是一项III期、随机、双盲临床试验，共入组708例绝经前、围绝经期和绝经后女性和男性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，入组人群在芳香化酶抑制剂（AI）治疗期间或治疗后复发或疾病进展，既往接受或未接受过CDK4/6抑制剂治疗，1:1随机分为Capivasertib+氟维司群或安慰剂+氟维司群。双重主要终点为研究者评估的总人群和AKT通路改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）肿瘤患者的PFS，并评估安全性。

　　01、疗效数据显示：

　　总体人群PFS：7.2个月vs3.6个月，HR=0.60；95%CI0.51–0.71；p＜0.001。

　　AKT通路异常PFS：7.3个月vs3.1个月，HR=0.50；95%CI0.38–0.65；p＜0.001。

　　不伴有AKT通路异常PFS：7.2个月vs3.7个月，HR=0.70；95%CI0.56–0.88；p＜0.001。

　　CDK4/6抑制剂是否经治、肝转移与否以及是否化疗经治的亚组分析显示，Capivasertib+氟维司群组PFS均更具优势。

　　02、安全性数据显示：

　　总体安全性良好，主要不良反应为1、2级，常见的≥3级AE是腹泻（9.3%vs0.3%）和皮疹（12.1%vs0.3%）。并且相比其他PAM通路抑制剂，Capivasertib的≥3级高血糖（2.3%）和≥3级口腔炎（2.0%）的发生率相对较低。

　　CAPItello-291研究达到双重主要研究终点，并且探索性分析显示，不伴有AKT通路异常的患者也能从Capivasertib+氟维司群治疗方案中显著获益。该研究的成功为后续开展AKT抑制剂研发探索树立了信心。作为最早进入III期临床试验的AKT抑制剂之一，凭借着优异的疗效和良好的安全性特征，Capivasertib有望引领全球First-in-Class AKT抑制剂赛道。

　　此外，胡夕春教授表示，“我们很高兴能参与这项国际多中心、III期临床研究，事实上该研究入组的中国患者并不少，期待未来能有更多中国研究数据涌现，进一步验证Capivasertib在中国人群中的治疗获益”。

　　Capivasertib获得FDA优先审评，广泛布局，不断拓展获益人群边界

　　在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域，随着CDK4/6抑制剂在临床中的广泛应用，探索post-CDK4/6抑制剂治策略成为当前的研究热点。从当前的治疗路径来看，对于不伴有内脏危象的患者而言，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗进展后，尚无AKT抑制剂治疗推荐，若Capivasertib+氟维司群获批相关适应症，将成为首个针对HR+/HER2-晚期乳腺癌的AKT抑制剂标准疗法，为患者提供有效且安全的治疗新选择。

　　除了CAPItello-291研究之外，Capivasertib还在积极开展其他联合用药探索，并计划布局更为广泛的乳腺癌获益人群边界。例如1b/III期CAPITELLO-292研究[3]旨在探索Capivasertib+哌柏西利+氟维司群方案在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的治疗获益，该联合方案有望进一步提升目前一线治疗金标准（内分泌治疗+CDK4/6抑制剂组合方案）的疗效，为患者带来更大程度生存获益。

　　III期CAPITELLO-290研究[4]旨在评估Capivasertib+紫杉类对比安慰剂+紫杉类一线治疗局部晚期（不可手术）或转移性TNBC患者的疗效和安全性。目前TNBC晚期一线治疗仍以化疗±免疫为主，并且整体获益有限，Capivasertib+紫杉类有望为这类患者提供全新的一线用药选择。

　　不仅如此，胡夕春教授还强调，“我们也希望其他新型药物能够尽快获批适应症，造福于更多乳腺癌患者。目前口服选择性雌激素受体下调剂（SERD）的发展十分火热，诸如Camizestrant、Elacestrant备受关注，Capivasertib联合口服SERD药物是否同样有效值得探索，我们也期待未来能有更多数据给出答案”。

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