在错配修复和/或微卫星不稳定性(dMMR/MSI)缺陷的转移性结直肠癌(mCRC)二线治疗中，检查点抑制剂是否优于化疗呢?这个问题如今得到了解答，其研究成果刊登在了本期JAMA肿瘤学杂志上。在这项包括122例患者的2期随机临床试验中，阿维鲁单抗(抗程序性细胞死亡配体1抗体)与显著优于标准二线治疗的无进展生存期和疾病控制持续时间相关。此外，阿维鲁单抗在dMMR/MSImCRC二线治疗中具有良好的安全性。下面，就让我们通过本次试验来深入了解以下dMMR/MSI缺陷的结直肠癌的免疫治疗以及化疗的现况如何吧。

　　mCRC的ICI治疗选择有限

　　免疫检查点的激活是人类肿瘤逃避免疫监视而进展和扩散的重要机制。程序性细胞死亡受体1(PD-1)和程序性细胞死亡配体1(PD-L1)轴是这些免疫检查点中描述较多的例子之一。阻断PD-1-PD-L1轴是在过去10年中出现的，对于越来越多的恶性肿瘤而言，它是一种非常有希望的治疗方案。尽管如此，迄今为止在未经选择的转移性结直肠癌(mCRC)患者中取得成功的报道很少，但对CRC标本进行了一次对肿瘤免疫微环境的复杂分析，得出了免疫环境对患者结局有关键影响的结论。

　　dMMR缺陷型mCRC

　　约15%的crc存在DNA错配修复(dMMR)系统缺陷，从而导致基因不稳定状态，也称为微卫星不稳定(MSI)。MMR基因的失活是由于Lynch综合征的生殖细胞系突变或散发病例的体细胞失活。这一缺陷导致了高肿瘤突变负荷和几种新抗原的产生，这些新抗原驱动了高抗肿瘤免疫应答和大量强PD-L1表达的肿瘤浸润淋巴细胞。在mCRC中，dMMR/MSI状态的发生率为4%~7%，并且可能与对氟嘧啶的化疗耐药和特定结局相关。

　　针对dMMR/MSI的免疫疗法

　　免疫检查点抑制剂(ICI)抗pd-1和抗pd-l1单克隆抗体(mab)的一次结果提示，dMMR/MSImCRC患者接受这些治疗后生存期延长。后来，一项针对dMMR/MSImCRC的随机临床试验证实了这些令人鼓舞的结果，该试验比较了一线抗pd-1帕博利珠单抗与一线标准治疗(SOC)化疗(联用或不联用靶向治疗)与化疗联合或不联合靶向治疗相比，帕博利珠单抗使PFS有临床意义和统计学显著改善(中位时间，16.5个月vs8.2个月)，且与较少的治疗相关不良事件和改善患者生活质量相关。

　　新型ICI与mCRC

　　有研究者认为，对于未接受帕博利珠单抗一线治疗的dMMR/MSImCRC患者，免疫检查点抑制剂可能是二线治疗的选择，其疗效和耐受性优于目前的标准治疗。只有一项随机临床试验表明，在错配修复和/或微卫星不稳定性(dMMR/MSI)缺陷的转移性结直肠癌(mCRC)患者中，免疫检查点抑制剂在一线治疗中具有优越性。

　　阿维鲁单抗是一种抗pd-l1单抗，最近已在多种肿瘤类型中进行了评估，结果有前景，具有显著疗效和可接受的安全性。目前尚无在dMMR/MSImCRC二线治疗中比较这些ICIs与SOC疗效的数据。SAMCO-PRODIGE54(消化肿瘤研究中心，PartenariatdeRechercheenOncologieDigestive)试验在既往未接受过免疫治疗，并且标准一线治疗失败的dMMR/MSImCRC患者中，与标准二线治疗相比，评估了阿维鲁单抗作为二线治疗的疗效和安全性。

　　免疫治疗+化疗

　　化疗可能会中断免疫耐受机制，从而增强癌细胞的免疫原，基于这一理性，研究者设计了几项试验来研究化疗和免疫治疗之间的关联。然而迄今为止，联合免疫治疗和化疗在MSSmCRC患者中未获得有临床意义的结果，因此该策略目前尚不能用于临床实践。

　　免疫治疗+靶向治疗

　　在临床前模型中，在pMMR/MSSCRC细胞中，免疫疗法和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的联合治疗似乎增加了新抗原的产生，从而诱导免疫介导的细胞死亡。迄今为止，大多数研究免疫治疗联合TKI治疗MSSmCRC的临床试验未能显示出有临床意义的结果，部分原因可能是对重度难治性mCRCMSS患者的选择较差。这些阴性结果凸显出研究者迫切需要更好地了解免疫耐药的潜在机制和不同药物之间的协同作用。

　　免疫治疗+抗血管生成

　　抗血管生成的贝伐珠单抗似乎可增强树突状细胞的功能，促进CD8+淋巴细胞浸润到肿瘤中，并降低treg的功能。随后开展了重要研究VEGF抑制剂和免疫治疗的双联疗法已在许多不同的恶性肿瘤中进行了广泛评估，但在crc中未获得令人振奋的结果。

　　联合免疫检查点抑制剂

　　已经探索了联合阻断和免疫治疗策略以克服免疫耐药。在一项1期研究中，帕博利珠单抗和抗lag3抗体favezelimab联合治疗既往接受过治疗的MSSmCRC患者显示，中位OS为8.3个月，中位PFS为2.1个月。89例接受联合阻断治疗的患者中，4例部分缓解，1例完全缓解。中位缓解持续时间为10.6个月(范围5.6~12.7个月。虽然免疫检查点抑制剂阻断联合治疗的效果尚未显示出与dMMR/MSI联合治疗同样有效，但新型联合治疗在MSS和mCRC中也显示出有前景的活性，尤其是在经过精心选择的无肝转移患者中。因此，大型3期试验正在进行中，研究者热切期待结果。

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　　JAMAOncology：SAMCO-PRODIGE54试验方案

　　SAMCO-PRODIGE54试验是2018年4月24日至2021年4月29日在法国49个研究中心开展的一项全国性开放标签2期随机临床试验。纳入标准一线治疗期间发生疾病进展的dMMR/MSImCRC患者。患者被随机分配接受每2周1次的标准二线治疗或阿维鲁单抗治疗，直至出现疾病进展、不可接受的毒性作用或患者拒绝治疗。

　　主要结局和指标主要终点是研究者在接受了至少1剂治疗，且已确认dMMR和MSI状态的mCRC患者(改良意向治疗[mITT]人群)中根据RECIST(《实体瘤疗效评价标准》，ResponseEvaluationCriteriainSolidtumors)1.1版评估的PFS。

　　试验结果与结论

　　结果共纳入122例患者。中位年龄为66(IQR,56~76)岁，65例患者(53.3%)为女性，100例(82.0%)肿瘤位于右侧，52例(42.6%)肿瘤有BRAFv600e突变。治疗组间患者和肿瘤特征无差异。两组均未发现新的安全性问题，avelumab组至少3级的治疗相关不良事件少于化疗组(20[31.7%]对34[53.1%];p=0.02)。中位随访33.3个月(95%CI,28.3~34.8)后，在PFS方面，阿维鲁单抗优于化疗联合或不联合靶向药物(在无进展患者中，15[24.6%]对5[8.2%];p=0.03)。在avelumab组和对照组中，12个月时的PFS率分别为31.2%(95%CI,20.1%~42.9%)和19.4%(95%CI,10.6%~30.2%)，18个月时的PFS率分别为27.4%(95%CI,16.8%~39.0%)和9.1%(95%CI,3.2%~18.8%)。两组的客观缓解率相似(18[29.5%]对16[26.2%];p=0.45)。在达到疾病控制的患者中，avelumab组18例(75.7%)和对照组9例(19.1%)在18个月时仍达到疾病控制。

　　SAMCO-PRODIGE542期随机临床试验显示，在dMMR/MSImCRC患者中，阿维鲁单抗二线治疗的PFS和疾病控制时间优于标准二线治疗，且具有良好的安全性。

　　试验结果为dMMR/MSImCRC带来了哪些意义？

　　在这项2期随机临床试验中，在dMMR/MSImCRC患者中，阿维鲁单抗二线治疗在PFS方面优于化疗(联用或不联用靶向药物)。这一结果与之前关于ICI在不同治疗线中对dMMR/MSImCRC疗效的报道一致。这是针对这一特定人群的第二项随机研究本试验还提供了dMMR/MSImCRC患者二线治疗中单独化疗或者化疗联合抗血管生成或抗表皮生长因子受体药物的PFS的前瞻性数据.这与之前发表的数据一致，甚至优于之前发表的数据，这些数据提示化疗联合或不联合靶向药物对这些特定的mCRC患者的二线治疗有效。

　　结论与未来的展望

　　如前所述，大多数crc具有微卫星稳定性的特征，因此，由于其临床意义，已进行了几次“免疫”冷肿瘤的尝试。不幸的是，目前还不清楚策略可能是什么，研究者希望通过这次审查强调哪些策略似乎更有希望，值得进行下去。

　　虽然帕博利珠单抗通常被用作一线治疗，但仍有患者事先未接受MMRIHC或MSI状态检测，因此接受了标准一线化疗方案(联用或不联用靶向药物)治疗，并且在接受不含ICI的一线治疗后被转诊至专家中心。这项随机临床试验的结果表明，在此类患者中，与化疗相比，阿维鲁单抗显著延长了PFS，并且减少了与治疗相关的不良事件，因此在此类患者中使用ici而非标准二线治疗是合理的。

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