2019年，Nature子刊《Science Reports》发表了一篇文章，表明IL-13Rα2是人类黑色素瘤的新型标志物和潜在治疗靶点，此前，IL-4和IL-13多用于自免疫疾病的开发，近几年，IL-13Rα2在癌症治疗中的作用被越来越多人重视和研究。

　　IL-13Rα2 最初被认为是一种诱饵受体，能封闭 IL-13，抑制信号传导。最近的研究表明，IL-13 介导的 IL-13Rα2 信号转导是通过不依赖 STAT6 的途径进行的，涉及AP-1和ERK，促进肿瘤的侵袭、转移和TGFβ的产生。

　　IL-13Rα2 在黑色素瘤、肾细胞癌(RCC)、肾上腺皮质癌(ACC)和多种脑肿瘤中过度表达。此外，在结直肠癌(CRC)、胃癌、乳腺癌、透明细胞卵巢癌、肺癌、ACC、甲状腺乳头状癌、胰腺导管腺癌和胶质母细胞瘤(GBM)中，IL-13Rα2 的过表达与晚期疾病和不良预后相关。

                                                                                                                                               图片来源于网络，侵删

　　一项对 NCI-60癌细胞系转录组进行的计算机模拟分析证实，IL13Rα2 在多种细胞系中有显著表达，尤其是在中枢神经系统癌、黑色素瘤、肺癌和前列腺癌的一些细胞系中表达较高。

　　虽然 IL-13Rα2 是许多实体瘤治疗干预后预后的生物标志物，但研究主要集中在GBM上。GBM 是人类常见的侵袭性恶性原发性脑肿瘤，现有的治疗方法(如肿瘤切除、放疗、替莫唑胺)对患者的生存影响有限。IL-13Rα2在约76%的GBM中过表达，但在正常脑组织中却检测不到，这使其成为一个高度选择性的免疫治疗靶点。

　　截止目前，人们对于IL-13Rα2靶向疗法进行了多种类型的探索，本文将全面概述目前针对IL-13Rα2的靶向疗法进展。

　　重组免疫毒素

　　重组免疫毒素是针对癌症治疗的 IL-13Rα2疗法。为了诱导 IL-13Rα2 引发的肿瘤细胞杀伤，会将IL-13 与截短的铜绿假单胞菌外毒素 A(PE)或白喉毒素(DT)融合，这些嵌合融合蛋白通过受体结合、受体内化和毒素分子在细胞胞浆中的裂解杀死癌细胞，从而抑制蛋白质合成并诱导细胞凋亡。

　　此前开发的一款L13-PE38是将IL-13与PE的突变体融合，对包括RCC, GBM和头颈鳞状细胞癌在内的多个实体瘤细胞系具有高度细胞毒性，但该药进展到III期被终止。

　　CAR-T

　　CAR-T疗法是目前针对IL-13Rα2的主流癌症疗法，国内茂行生物正在IIT试验中。

　　公开资料显示，茂兴生物研发的通用型CAR-T(MT026)针对脑胶质瘤患者的IIT中，人体数据显示感染副作用发生率为0%;在有效性方面，达到100%(7/7)的DCR，71.4%(5/7)的ORR，并且观察到了完全缓解的情况。

　　靶向肽和信号传导抑制剂

　　IL-13Rα2多肽可用于阻断原生配体与受体的相互作用/信号传导。与抗体相比，肽的免疫原性更低，分子量低，更易扩散到肿瘤中，而且合成更容易，成本更低。为了提高多肽在生物体中的稳定性并增加其在肿瘤中的蓄积，人们采用了多种技术，包括使用D-氨基酸和聚乙二醇化技术。

　　有研究利用IL-13/IL-13Rα2复合物结构，设计出一种12mer多肽(D1)，可特异性阻断IL-13/IL-13Rα2信号轴。D1 肽抑制 IL-13Rα2 介导的信号转导的程度高于 IL-13Rα1 信号转导。D1 还能显著减少IL-13介导的 CRC 和 GBM 细胞迁移和侵袭，并提高异种移植模型的存活率。

　　而信号传导抑制剂主要是PTP1B抑制剂和JAK2抑制剂。2020年的一项研究表明PTP1B能够介导IL13诱导的癌细胞增殖、迁移、侵袭和存活，而IL-13和IL-13Rα2结构诱导的Src/AKT/ERK信号通路需要PTP1B来激活。如PTP1B抑制剂Claramine能够阻断IL-13/IL-13Rα2信号通路，减少IL-13诱导的细胞迁移、侵袭、增殖和存活。

　　在肾透明细胞癌中，IL13Rα2 与 JAK2 相互作用以激活，进而调节 FOXO3 的水平。Telmisartan是一种降压药，它对 JAK2 有良好的抑制能力。进一步的实验表明，Telmisartan能抑制RCC细胞株的增殖，诱导细胞凋亡和细胞周期停滞。

　　IL13Rα2 单抗/ADC

　　IL13Rα2 单抗相较最初的免疫毒素更具特异性，可以特异性结合IL13Rα2而不结合IL13Rα1。

　　研究人员将前文介绍的D1肽进一步开发成单抗5.5.4，研究表明5.5.4能够阻断IL13Rα2信号传导以抑制小鼠IL13Rα2阳性结直肠癌细胞的肝转移。

　　ADCTherapeutics开发了一款IL13Rα2 ADC(ADCT-211)，处于临床前开发阶段，今年AACR披露了部分信息。ADCT-211由IL13RA2人源化 IgG1 抗体 HuCl47构成 ，该抗体采用 GlycoConnect技术与 PL1801 定点偶联，PL1801 含有VA可裂解linker和 PBD二聚体SG2000，通过Hydraspace技术构建、DAR约为1.8。

　　GlycoConnect技术和Hydraspace技术均来自Synaffix。(10家药企青睐的Synaffix下一代ADC技术)

　　在临床前研究中，HuCl47显示出与重组IL13RA2的特异性结合，而与IL13RA1没有结合。在体外，ADCT-211对各种表达IL13RA2的实体癌细胞株具有高效的靶向细胞毒性。

　　在体内，在皮下(sc)A375人黑色素瘤异种移植模型中，单剂量10mg/kg的ADCT-211能够完全根除肿瘤，在研究结束的第57天，有8/8的患者无肿瘤存活(TFS)。

　　在sc U251人胶质母细胞瘤异种移植模型中，单剂量3.75 mg/kg的 ADCT-211显示出强大而持久的抗肿瘤活性，结果有 5/10 例部分应答者和 5/10 例完全应答者，其中 2 例在第 51 天研究结束时无肿瘤存活。

　　在雄性大鼠的MTD研究中，ADCT-211的稳定性和耐受性高达24毫克/千克单剂量，暴露数据表明其PK曲线呈线性，半衰期为12-19天。

　　癌症疫苗

　　ImmunoCellular曾开发过一款树突状细胞疫苗，含有包括IL-13Rα2在内的六种合成的GBM 相关肽，临床结果显示耐受良好，无进展生存期延长2.2个月，但目前3期临床显示已暂停。

　　总结来看，人们针对IL-13Rα2癌症疗法进行了多类型探究，其中有很多疗法被终止，目前在研的疗法以CAR-T为主，ADC疗法还处于初步开发阶段，但多年的研究表明，IL-13Rα2是新型癌症疗法的有效靶点，并此后研究范围可能会向神经胶质瘤之外的实体瘤扩展，同时可能向组合疗法发展。

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