髓母细胞瘤(medulloblastoma，MB)是儿科患者中常见的脑肿瘤之一，每年每100万人中有2.0-5.8例。它由至少四个不同的分子群(WNT, SHH, Group 3和Group 4)组成，具有高度不同的临床和分子特征。

　　TP53是一种肿瘤抑制基因，在一半以上的癌症中存在体细胞突变，但在MB中仅检测到10%-16%的体细胞TP53突变。在特定的MB组中，体细胞TP53突变在SHH组中最((21%)，特别是在SHHα或SHH-3亚组中，与SHH-婴儿和成人亚群相比，TP53突变在SHH -儿童亚群中高度富集(27%)。在MB患者中，体细胞和胚系TP53的改变都具有预后意义，在WNT-MB中，体细胞TP53突变对生存的影响尚存争议，但在SHH-MB患者中预后明显较差。

　　Li-Fraumeni综合征(LFS)由胚系TP53致病变异引起，占TP53突变SHH-MB病例的33%-56%。复发和继发肿瘤发生率的高度增加导致Li-Fraumeni综合征合并髓母细胞瘤(LFS-MB)患者预后不佳。放疗和DNA损伤剂被认为是继发恶性肿瘤的潜在原因，因此在LFS患者中使用它们需要在风险-收益评估中仔细权衡。

　　尽管临床需求很高，但对LFS-MB患者临床病程的全面研究尚缺乏，这对开发新的治疗策略提出了挑战。本研究提供了一个儿童LFS-MB患者回顾性队列的临床和分子数据，包括TP53突变状态、甲基化亚组、治疗方式、无进展时间(PFS)、总生存期(OS)、复发模式和继发肿瘤和患者生存率。

　　研究方法

　　这是一项多国、多中心(31个中心)、回顾性队列研究。纳入标准为：①21岁以下，诊断为MB;②致病性(PV, 5级)或可能致病性(LPV, 4级)TP53胚系突变。患者在1987年-2022年在各自的机构被诊断。所有患者均需要分析TP53的突变状态。

　　研究结果

　　1、LFS-MB患者的临床特点

　　共纳入47例患者，患者特征见表1。其中，30例接受标准强度化疗，11例接受高强度化疗，5例未接受化疗。42例接受放疗，4例未接受放疗。

　　MB诊断年龄范围从3岁到20.1岁(中位数9.1岁)。大多数患者为男性(31/ 47,66%)。32/45例(71.1%)肿瘤全切(GTR)，13/45例(28.9%)次全切(STR)。36/47例(76.6%)肿瘤分期为M0, 11/47例(23.4%)肿瘤分期为M+ (M1-M3)。

　　2、TP53突变状态及分子特征

　　LFS在MB之前诊断为4/42例(9.5%)，在MB之后诊断为38/42例(90.5%)。致病性TP53突变大多数(74%)为错义突变，而无义突变(1%)和移码突变(11%)的频率较低。大多数TP53突变(41/47，87%)定位在DNA结合域。

　　根据甲基化分析、IHC或Nanostring检测，41/41(100%)MB都归类为SHH组。28/41(68%)可用于甲基化分类，24/28(86%)归类为“SHH_3”MB，3/28(10.7%)归类为“SHH_4”组，1/28(3.5%)归类为“SHH_2”组。

　　超过一半的MB(22/42, 52.4%)为大细胞间变性(LCA)，经典型(CMB, 8/42, 19%)，促纤维增生结节型(DMB, 4/42, 9.5%)，LCA/DMB(2/42, 4.8%), MB伴广泛结节型(MBEN, 1/42, 2.4%)、髓质上皮瘤(MEPL, 1/42, 2.4%)和未另行指定的MB(MB NOS, 4/42, 9.5%)。

　　3、LFS-MB患者的生存

　　46/47名患者中位随访时间为21个月(范围，3-161.8个月)，中位PFS、EFS和OS分别为19、19和28个月。2年-和5年-PFS分别为35.5%±7.6%和20.3%±6.8%，2年-和5年-EFS分别为32.8%±7.5%和10.9%±5.1%，2年-和5年-OS分别为52.6%±8.0%和22.6%±7.2%。

　　在比较切除程度(全切或部分切除)，转移状态(M0或M+)，以及临床风险分层(低风险或高风险)时，PFS、EFS和OS均无差异。

　　本文评估了治疗顺序对生存的影响，发现术后立即放疗再行化疗和放疗前先化疗的患者的生存率无差异。术后接受放疗患者的2年-PFS为39.3%±8.2%，2年-EFS为36.3%±8.1%，2年-OS为55.5%±8.4%，明显优于未接受放疗的患者(2年-OS为25%±21.1%，p < 0.05, 2年-PFS和EFS未估计)。放疗前接受化疗的患者与未接受放疗的患者相比，OS明显改善，PFS和EFS无差异。

　　LFS-MB被认为是高风险的，因此经常使用包括高强度化疗和干细胞抢救在内的治疗方案。然而研究结果显示，与标准强度化疗相比，高强度化疗似乎并没有提高LFS-MB患者的生存。这些结果仍然需要谨慎解释，因为可能受其它非独立因素，如残余肿瘤和/或转移的影响。但长期LFS-MB幸存者的主要担忧仍然是随后的恶性肿瘤，这可能与具有致突变作用的化疗负担有关，可能会对HI的利益/风险平衡产生影响。

　　由于放疗也可能导致放射诱导的恶性肿瘤，因此许多与LFS相关的恶性肿瘤都考虑避免或严格限制放疗。在此项研究中，在原发性MB治疗期间接受放疗的患者的预后明显好于未接受放疗的患者。因此，该研究不支持患者回避放射治疗。

　　LFS-MB患者继发恶性肿瘤的发病率(20%)和死亡率(整个队列为18%，继发恶性肿瘤病例为67%)与一般LFS人群相似(分别为15%-48%和18%)。

　　除了继发肿瘤外，LFS还具有较高的复发率。在此研究中，大多数病例(57%)出现了MB复发，这与一般TP53突变型SHH-MB患者群体的复发率(58.5%-100%)相似，高于所有SHH-MB的复发率(28%)。总之，由于继发恶性肿瘤导致的死亡通常比MB相关死亡发生得晚，而且频率更低，因此应优先考虑有效治疗原发性MB疾病。

　　研究结论

　　LFS-MB患者预后不佳。在本队列中，放疗提高了生存率，而化疗强度不影响其临床结果。需要前瞻性的临床数据收集和开发新的治疗方法来改善LFS-MB患者的预后。

　　文章摘自网络，侵删