KRAS突变是人类肿瘤中常见的致癌突变之一，占RAS突变的85%左右。人类35%～49%的结直肠癌(CRC)和20%～30%的非小细胞肺癌均是KRAS基因突变驱动的。在KRAS G12C突变的研究中发现一个可靶向的半胱氨酸位点，靶向KRAS G12C的新药sotorasib、adagrasib相继开展了临床研究。在2024年美国癌症研究协会(AACR)年会上，adagrasib在CRC中的研究结果再次更新。

　　研究背景:

　　约3-4%的CRC患者具有KRAS G12C突变，化疗疗效有限，患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)较短。Adagrasib是一种选择性、不可逆的KRAS G12C抑制剂，具有半衰期长(23小时)、剂量依赖性药代动力学和中枢神经系统渗透性等良好特性。在CRC的治疗中，针对KRAS G12C突变的靶向抑制策略可能面临适应性耐药的挑战。这种耐药性有可能是由EGFR介导的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的再次激活引起，而adagrasib联合西妥昔单抗(抗EGFR抗体)能够有效降低这种耐药性。KRYSTAL-1试验的Ⅰ期队列，证实了adagrasib+西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变CRC患者(经历过多种治疗方案)的临床活性(Yaeger等人，NEJM 2022)，并因此被FDA授予突破性疗法称号。在此，我们展示了上述更新的Ⅰ期队列和KRYSTAL-1独立Ⅱ期队列的汇总数据。

　　研究方法：

　　KRYSTAL-1(NCT03785249)是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估adagrasib治疗KRAS G12C突变转移性实体瘤患者的安全性和有效性。在两个独立的Ⅰ期和Ⅱ期队列中，对既往接受过治疗的CRC患者给予adagrasib(600mg，BID)联合西妥昔单抗(400mg/m2后250mg/m2 QW或500mg/m2 Q2W)治疗，并进行评估。主要终点是安全性(Ⅰ期)和客观缓解率(ORR;Ⅱ期)。次要终点是缓解持续时间(DOR)、PFS、OS和安全性(Ⅱ期)。根据RECIST v1.1标准由盲态独立中心(BICR)评估结果。

　　研究结论：

　　这项Ⅰ/Ⅱ期研究的汇总数据表明，adagrasib联合西妥昔单抗在这些重度预处理的KRAS G12C突变CRC患者中耐受性良好，并且显示出具有临床意义的抗肿瘤活性。目前，KRYSTAL-10 Ⅲ期试验(NCT04793958)正在评估adagrasib联合西妥昔单抗二线治疗KRAS G12C突变CRC的疗效和安全性。

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