RET重排发生在1%-2%的 NSCLC中，是NSCLC的致癌驱动因素之一。两种高选择性的RET酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，即selpercatinib和pralsetinib，已被FDA批准用于RET重排NSCLC。LIBRETTO-001报道，selpercatinib治疗既往接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者，中位缓解持续时间为17.5个月。ARROW研究显示，pralsetinib对初治RET融合阳性NSCLC患者的疗效为13.2个月，接受铂类化疗的患者为16.4个月。尽管高选择性RET TKI的疗效令人鼓舞，但获得性耐药限制了获益的持续时间。

　　目前关于 RET TKI 获得性耐药机制的研究很少，截至2022年底，只有2例pralsetinib治疗后小细胞转化的报道，但尚没有关于selpercatinib治疗引起小细胞转化的研究。本文章报道一例 RET 重排肺腺癌患者在 selpercatinib 治疗后转化为小细胞肺癌( SCLC)的病例，并使用全外显子组测序 (WES) 技术探索其潜在耐药机制。

　　案例分享

　　· 治疗史&临床评估

　　2019 年 12 月，一名 30 岁女性诊断为肺腺癌，但因怀孕未立即接受治疗。2020年4月，经放射学检查符合AJCC 8th的IVB期(T2bN2M1c)，基因检测结果显示携带KIF5B-RET融合，患者采用selpercatinib治疗。治疗4个月后，临床评估为部分缓解(PR)。治疗26个月后，CT显示右侧髂转移瘤明显增大，但其他靶病灶没有进展，临床评估为寡进展并局部放疗，selpercatinib不间断给药。

　　· 随访进展

　　随访第33个月，患者出现纵隔淋巴结复发和多发性肝转移，根据 RECIST 1.1 标准评估为进展性疾病 (PD)。肝转移活检显示为小细胞癌。在治疗结束随访后，患者于 2023 年 3 月 14 日参加HS-10365(新型 RET TKI)的临床研究，1个月后复查，发现病情继续恶化。随后患者接受6个周期依托泊苷/卡铂化疗，8月31日患者因新发脑转移治疗失败。

　　· 耐药机制

　　对初诊和转化为小细胞肺癌后的组织均进行全外显子组测序。初诊样本携带KIF5B-RET融合，丰度为39.22%。转化为小细胞肺癌后，KIF5B-RET融合仍然存在，丰度为39.65%，没有其他有意义的新融合出现。肿瘤抑制基因 RB1和 TP53 的双重失活在初诊和转化为小细胞肺癌后的样本中始终存在，已有研究表明在EGFR突变的NSCLC中，RB1和TP53的功能缺失使SCLC转化风险增加43倍。无论癌基因驱动因子如何，小细胞转化群体被确定与 NSCLC 的 RB1 缺失和 TP53 突变相关。患者转化为SCLC后，检测到APOBEC的CNVs扩增，而在初始诊断时未观察到这种情况，有报道称，TKI可以在NSCLC中诱导APOBEC-3 A，从而促进耐药持久性克隆的出现。

　　总结

　　无论任何癌基因驱动的 NSCLC，TP53 和 RB1 失活在 SCLC 转化中都很常见。当疾病进展时，组织活检和下一代测序 (NGS) 对于诊断尤为重要。组织学转化为小细胞肺癌是对RET TKIs获得性耐药的新机制，APOBEC诱导的超突变可能是小细胞转化的机制之一。疾病进展后尽管 RET 重排仍然存在，但使用另一种 RET TKI 可能无效，铂类联合化疗可能是一种有效的挽救治疗。

　　文章摘自网络，侵删

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