患者，女，35岁，因“胰肾联合移植后发现血常规异常1周”转入我科。

　　患者2周前因终末期肾病接受胰、肾联合移植。移植前接受100 mg胸腺球蛋白和500 mg甲泼尼龙诱导治疗。维持性免疫抑制方案为他克莫司+泼尼松+霉酚酸酯。

　　移植后1周查血常规：白细胞计数80×109/L(参考范围4-10)，中性粒细胞29×109/L(1.5-8)，嗜酸性粒细胞0.8×109/L(0-0.5)，嗜碱性粒细胞0.8×109/L(0-0.5)，血红蛋白95 g/L(120-160)，血小板计数440×109/L(150-400);粒细胞系统：早幼粒细胞2%(0%)，中幼粒细胞1%(0%)，晚幼粒细胞11%(0%-1%)。外周血涂片示正常细胞性低色素性贫血，轻度多染性红细胞增多，可见棘红细胞;中性粒细胞(分叶核粒细胞)显著增多伴核左移，未见原始细胞;血小板形态正常。为寻求进一步诊治转入我科。

　　既往史：27年前诊断为1型糖尿病、10年前诊断为糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病。

　　骨髓细胞中幼粒细胞比例大于晚幼粒细胞是慢性髓系白血病的经典表现之一，超过90%的患者有嗜碱性粒细胞绝对计数增多。回顾移植前1个月的血常规检查结果：白细胞20×109/L，血红蛋白106 g/L，血小板281×109/L;粒细胞系统：早幼粒细胞2%，中幼粒细胞2%，晚幼粒细胞2%。

　　结合患者移植前后病程和临床表现，缺乏感染、实体肿瘤、大出血、急性溶血等相关诱因，排除类白血病样反应。高度怀疑恶性血液病，进行流式细胞术、分子检测和骨髓活检等专科检查。

　　外周血荧光原位杂交检测检出BCR-ABL1融合基因P210(e13a2)。骨髓细胞学检查示骨髓增生极度活跃(90%)，具有三系造血功能。

　　骨髓标本行PCR检查BCR-ABL1转录本，结果显示BCR-ABL1(IS)：92%，高度提示CML。细胞遗传学检查示雌性核型异常，共分析20个细胞，全部(20/20)存在22号染色体长臂与9号染色体长臂间部分区段易位，形成BCR-ABL1融合基因，诊断为CML慢性期。

　　患者开始服用达沙替尼70 mg/d(注：尽管数据显示达沙替尼50 mg/d有效且安全性更好，但CML慢性期的批准剂量为100 mg/d。考虑到患者的内科合并症和他克莫司的可能存在相互作用，调减剂量为70 mg/d)。

　　3个月后复查时，患者达到分子学缓解，BCR-ABL1转录物降至0.42%，6个月时BCR-ABL1IS 降至0.06%。

　　随后定期通过混合淋巴细胞反应实验(CFSE-MLR)评估患者的免疫状态并相应调整免疫抑制治疗。达沙替尼治疗12个月后，在抗宿主反应中观察到CD4+和CD8 T+细胞增殖有限，同种异体肾活检未显示排异反应迹象。在诊断为慢性粒细胞白血病12个月后，她仍然维持血液学完全缓解(CHR)，并达到MMR。

　　慢性髓系白血病

　　慢性髓系白血病(CML)是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病，占成人白血病的15%左右。费城染色体(Ph)是CML的特征性改变，见于95%的CML患者，可在分子水平上形成BCR-ABL1融合基因，其编码的BCR-ABL1蛋白具有极强的酪氨酸激酶活性，可导致细胞增殖失去调控，从而导致恶性肿瘤发生。

　　CML表型可能因BCR-ABL1融合的类型而异。常见的3种BCR-ABL1融合基因转录本为P190 / P210 / P230，其中前者常见。随着伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼和氟马替尼等靶向BCR-ABL1融合基因的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在临床上应用，CML患者预后得到极大地改善，其中二代TKI可以实现更快、更深的分子学缓解。初诊慢性髓系白血病慢性期(CML-CP)患者10年总生存率为85%-90%，预期寿命接近正常人。

　　自身免疫病与骨髓增生性肿瘤

　　自身免疫病(AID)会增加骨髓增生性肿瘤的风险。瑞典的一项基于人口登记的研究报告称，与健康对照人群相比，CML患者在诊断前患自身免疫性疾病的风险较高。

　　AID的临床诊断常早于CML，原因可能是AID引起的炎症导致骨髓微环境中先天免疫系统及促炎信号的异常激活。多种AID中单核细胞NF-κB通路失调可产生炎性微环境，抑制骨髓正常造血，机体通过体细胞突变促进克隆造血驱动白血病发生。然而，AID是否直接导致骨髓炎性微环境尚不明确，这一假设主要依赖于流行病学研究，存在一定的局限性。鉴于本例患者有1型糖尿病病史，自身免疫机制可能是CML的诱发因素之一。

　　器官移植如何增加髓系肿瘤风险?

　　恶性肿瘤是实体器官移植受者死亡的第二大原因，文献报告移植术后肿瘤新发率为2.6%-11.5%，移植后2年内发现的肿瘤占总数的25%。随着移植受体存活率的提高和免疫抑制剂的长期使用，实体器官移植术后肿瘤的新发问题日益突出。通常认为免疫抑制剂的使用降低了机体对肿瘤的免疫监视功能，影响了DNA的修复导致不可逆损伤进而引起肿瘤发生。

　　实体器官移植后血液肿瘤的发病率在不同的研究及不同器官移植中不尽相同。2018年发表于Am J Transplant的综述显示，所有器官移植受者中，霍奇金淋巴瘤(HL)发病率为11/10万人年，浆细胞肿瘤发病率为15.2/10万人年，急性髓系白血病(AML)13.2/10万人年，急性淋巴细胞白血病(ALL)2.2/10万人年。

　　实体器官移植受者的肿瘤学筛查

　　目前与实体器官移植恶性肿瘤筛查相关的临床实践指南(CPG)较多，但多数CPG恶性肿瘤筛查是基于一般人群的筛查。多部CPG建议通过病史、体格检查及全血细胞计数对血液系统恶性肿瘤进行筛查。

　　尽管本例患者在肾移植后3周确诊为CML，但其移植前的全血细胞及分类计数已存在明确提示恶性血液病的信号。对于不明原因的白细胞增多，应该进行更详细、细致的检查，包括外周血涂片。

　　根据《肾移植远期并发症诊疗技术规范(2019版)》移植后肿瘤的治疗原则为遵循相关肿瘤治疗原则及对免疫抑制方案做相应调整。

　　白血病患者能接受器官移植吗?

　　美国(2001年)和加拿大移植学会(2005年)发布的指南建议，对患有霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、移植后淋巴增生性疾病、白血病的移植候选者，从成功治愈到移植的等待时间至少为2年。

　　2020年KDIGO肾移植候选者评估和管理临床实践指南中对于血液恶性肿瘤患者的进行肾移植的推荐如下：

　　急性白血病和高级别淋巴瘤，包括移植后淋巴增生性疾病

　　白血病或淋巴瘤患者避免移植，直到接受治愈性治疗，病情缓解后在一段时间内保持无癌状态，由患者、血液/肿瘤科医生和移植小组计划协商后决定

　　骨髓增生异常综合症(MDS)、慢性白血病和慢性/低级别淋巴瘤

　　对于MDS患者，应与血液学家商议后决定是否适宜肾移植

　　鉴于许多疾病可能在移植后加速进展或有较高的转化风险，在确定移植候选资格时，建议咨询具有实体器官移植经验的血液/肿瘤科医生

　　对于既往有血液系统恶性肿瘤病史，目前病情缓解的患者，应与血液/肿瘤科医生合作决定是否接受肾移植

　　意义未明单克隆免疫球蛋白血症、郁结性多发性骨髓瘤患者

　　不应排除在移植候选标准之外，但术后应注意移植后淋巴增生性疾病(PTLD)或转化为多发性骨髓瘤的风险，并向患者交代。

　　综上所述，对于诊断为CML的患者，不应将其排除在接受挽救生命的实体器官移植之外。

　　文章摘自网络，侵删

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