多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性克隆性浆细胞疾病，MM预后差异较大，目前尚不能治愈，大部分患者治疗后仍会面临复发问题。CD38分子抗原是一种兼具受体及外切酶活性的Ⅱ型跨膜糖蛋白，参与细胞黏附与跨膜信号传导过程。在正常的淋巴细胞、髓系细胞及非造血组织细胞中，CD38分子表达水平较低，但在MM细胞中CD38高度表达，因此CD38分子是MM治疗的理想靶点。达雷妥尤单抗为全人源抗CD38 IgG κ单克隆抗体，能够特异性结合MM细胞表面的CD38抗原表位，通过多重机制诱导MM细胞溶解死亡。在复发或难治性MM(RRMM)及新诊断MM(NDMM)的治疗中均显示良好效果，已被国内外多个指南推荐用于NDMM及RRMM的治疗。

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　然而，随着时间的推移，患者可能会对这种治疗产生耐药性，从而影响MM的预后。并且研究发现导致对CD38靶向单克隆抗体产生耐药性的机制似乎与其他抗MM药物的耐药机制不同，所以了解CD38靶向治疗MM的耐药机制至关重要。以下是对多发性骨髓瘤患者对CD38靶向治疗耐药机制的概述：

　　01CD38表达的下调或缺失

　　首先，在原发性MM细胞中，无论是新诊断还是复发/难治患者，CD38的表达都存在明显的异质性。此外，MM细胞和免疫效应细胞上的CD38表达也会通过一种称为“逆吞噬”(trogocytosis)的过程而减少，这种吞噬作用在MM患者对CD38靶向疗法的耐药性中起着重要作用，在CD38靶向治疗期间，过量的单克隆抗体-靶向抗原的复合物可促进吞噬作用，这可能导致MM细胞通过将CD38和附近的质膜碎片转移到单核细胞和粒细胞而逃逸。降低了CD38靶向抗体的杀伤效果。CD38是靶向治疗的主要目标蛋白，但耐药性患者中常见的一个机制是CD38基因突变或表观遗传学改变等原因，使CD38在MM细胞表面的表达量显著降低，这使得达雷妥尤单抗等CD38靶向药物难以有效识别和攻击癌细胞，以此逃避免疫识别和杀伤。

　　02CD38抗体效应的改变

　　达雷妥尤单抗等CD38靶向药物通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)、补体依赖的细胞毒性(CDC)和抗体依赖的吞噬作用(ADP)来杀死MM细胞。耐药性可能与这些机制的改变有关，例如自然杀伤(NK)细胞的功能下降或补体系统的活性减弱。比如吞噬作用可以通过消耗对杀死MM细胞至关重要的免疫细胞(如NK细胞)来降低CD38靶向疗法的有效性。这种耗竭可能是由于单核细胞和粒细胞吞噬CD38-抗体复合物而发生的，这可能导致免疫细胞的效应功能受损。此外，CD38靶向药物与MM细胞相互作用后，骨髓基质细胞通过上调MM细胞中的抗凋亡蛋白survivin显著抑制CD38靶向药物介导的ADCC作用，而MM细胞可能通过分泌抑制NK细胞功能的因子(如TGF-β)，降低ADCC效应，降低了杀伤效果。某些MM细胞还可能通过上调补体调节蛋白(如CD55和CD59)，抵御CDC机制的作用。

　　03骨髓微环境的影响

　　骨髓微环境在MM细胞的生存和耐药中起重要作用。骨髓微环境中的成纤维细胞、内皮细胞、骨髓基质细胞和免疫细胞等可以通过直接接触和分泌各种细胞因子(如IL-6、VEGF、SDF-1等)促进MM细胞的生存和生长，并诱导其耐药性。例如，IL-6可以激活STAT3信号通路，从而促进MM细胞的增殖和抗凋亡。细胞外基质(ECM)中的成分如纤连蛋白、层粘连蛋白等可以通过与MM细胞表面的整合素结合，激活细胞内信号通路，增加MM细胞的粘附性和生存能力。而MM细胞可以通过分泌某些细胞因子或招募免疫抑制细胞，创建一个抑制免疫反应的微环境，当MM患者体内调节性T细胞、调节性B细胞和髓源性抑制细胞等免疫抑制细胞增多，抑制了CD8+细胞毒性T细胞和NK细胞的杀伤作用，从而降低了CD38单克隆抗体的疗效。骨髓微环境中的低氧和代谢废物积累可以导致MM细胞适应性变化，增加其耐药性和侵袭性。MM细胞与骨髓基质细胞的相互作用会诱导免疫抑制，抑制达雷妥尤单抗的免疫效应，导致免疫抑制细胞的增加，从而诱导其耐药性。

　　04其他耐药机制

　　MM细胞可以通过改变信号传导通路来逃避药物作用。例如，某些耐药性MM细胞可以激活替代的生存信号通路，抵消CD38靶向治疗的效果。这些通路可能包括PI3K/AKT、MAPK/ERK等信号通路。基因突变、染色体重排和表观遗传修饰等遗传学改变，也可以影响CD38表达或相关信号通路，导致耐药。而耐药性MM细胞可能通过上调药物外排蛋白，如P-糖蛋白，将CD38靶向药物排出细胞外，从而降低药物在细胞内的浓度和效力。

　　综上所述，MM患者对CD38靶向治疗产生耐药是多因素、多机制共同作用的结果。深入研究耐药机制，开发新的免疫治疗策略，联合应用免疫调节剂等方法可能有助于克服耐药，以提高治疗效果和患者的生存率。

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