2024年第29届欧洲血液学协会(EHA)年会于6月13日-6月16日在西班牙马德里盛大召开。会议中全球血液学专家齐聚一堂，为推动血液学的持续发展与进步作出了积极贡献。一项全球随机III期STARGLO研究达到了主要研究终点总生存期(OS)，该研究在EHA新闻发布会上亮相，并于当地时间6月15日在2024 EHA全体摘要会议上作为新突破性口头报告进行展示(LB3438)，引起了广泛关注。研究结果显示格菲妥单抗+吉西他滨+奥沙利铂(Glofit-GemOx)治疗不适合移植的复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的生存结果优于利妥昔单抗+GemOx(R-GemOx)。基于此，特邀中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授解读这一重磅结果，并就我国DLBCL治疗进展及格菲妥单抗的二线治疗潜力分享真知灼见。

                                                                                                                                               图片来源于网络，侵删

　　您作为中国研究者参与了一项Glofit-GemOx治疗R/R DLBCL的全球随机III期STARGLO研究，该研究近期达到了主要研究终点OS，并入选了今年EHA新突破性口头报告(LB3438)。首先请您谈谈您的参研体会?您认为这项研究有哪些亮点使其能够获得如此高的认可?

　　黄慧强教授：DLBCL是常见的恶性淋巴瘤亚型，在R-CHOP等标准方案治疗后仍有30%-40%的患者会复发或出现耐药、难治，尤其是在一些高龄患者或具有不良预后特征(如双表达、双打击、EBV阳性、CD5阳性等)的人群中，复发的可能性更高。近年来DLBCL领域进展丰富，包括小分子靶向药物、抗体药物偶联物(ADC)、CAR-T疗法等，这些新药在一定程度上提高了疗效，但仍有不少患者无法实现长期的无病生存。因此，我们亟需寻找更多有效的药物，其中双抗格菲妥单抗备受期待，其关键性STARGLO研究是在不适合移植的R/R DLBCL患者中获得OS阳性结果的III期头对头随机对照研究，我也非常高兴作为中国研究者深度参与了这项研究。

　　这项研究在今年EHA会议上不仅被列为新突破性的口头报告，而且引起了广泛关注。亮点如下：

　　(1)在淋巴瘤治疗中，传统的二线和三线化疗虽然在短期内有效，甚至实现完全缓解(CR)，但无法转化为长期疗效。因此，OS仍然是目前衡量淋巴瘤疗效的关键指标。当得知STARGLO研究获得OS阳性结果时，我们中国专家及全球的研究专家都对此感到非常振奋。在中位随访接近两年的结果中，Glofit-GemOx与标准的R-GemOx相比患者OS延长近一倍(25.5 vs 12.9 个月;HR 0.62)，在生存曲线图上可见两组拉开了明显差距，这在既往研究中少见，是非常难得、令人鼓舞的进展。

　　(2)STARGLO研究显示格菲妥单抗在早线应用时疗效更优，在OS、无进展生存(PFS)、CR率均全面获益，打开了格菲妥单抗应用于二线治疗的全新局面，有望推动NCCN、CSCO指南对于R/R DLBCL二线治疗建议的更新，促进格菲妥单抗在临床的进一步应用。

　　如您所述，STARGLO研究是在不适合移植的R/R DLBCL患者中获得OS阳性结果的III期随机对照研究，能否请您谈谈该项研究的主要结果及意义?

　　黄慧强教授：在STARGLO研究中，患者按2:1随机分配接受Glofit-GemOx(8个周期，外加4个周期格菲妥单抗单药治疗)或R-GemOx(8个周期)，并根据既往治疗次数(1 vs ≥2)和对上次治疗的耐药性进行分层。研究的主要终点是OS，次要终点包括独立审查委员会(IRC)评估的PFS率和CR率。研究共纳入274例R/R DLBCL患者(Glofit-GemOx，n=183;R-GemOx，n=91)，两组基线特征相似，其中Glofit-GemOx组大多数(62.8%)患者为二线治疗，57.9%患有原发性难治性疾病，61.2%对上一线治疗难治。

　　截至2023年3月29日的中期分析显示，中位随访11.3个月时，Glofit-GemOx与R-GemOx相比具有显著的OS优势(未达到 vs 9个月;P=0.011)，降低了41%的死亡风险。中位随访9.6个月时，Glofit-GemOx在PFS方面也有更多获益(P<0.000001)，降低了63%的疾病进展或死亡风险[1]。当所有患者完成治疗后进行了随访分析，中位随访时间达到20.7个月时，Glofit-GemOx继续表现出优于R-GemOx的中位OS(25.5 vs 12.9 个月;HR 0.62)，并且带来更优的中位PFS(13.8 vs 3.6 个月;HR 0.40)和CR率(58.5 vs 25.3%)，表明Glofit-GemOx的疗效持续时间长。

　　除了疗效，安全性也是应用新药需要关注的数据。总体而言，Glofit-GemOx组安全性可控，相比格菲妥单抗单药治疗安全性并无下降，且关键的细胞因子释放综合征(CRS)发生率更低(仅44.2%，而NP30179研究为64%，中国GLOSHINE研究为63.3%)。其他不良事件(AE)发生率略高于标准治疗组，但以1~2级AE为主，且经暴露校正后两组的AE发生率相似。

　　由此可见，对于不适合移植的R/R DLBCL患者，Glofit-GemOx提供了一种即用型疗法，在OS、PFS和CR率方面均显著优于标准治疗，使得格菲妥单抗成为在随机Ⅲ期试验中为DLBCL带来显著生存获益的CD20×CD3双抗。随着随访时间的延长，Glofit-GemOx维持获益优势，并且安全性良好。未来我中心接诊这类患者时也会建议优先选择Glofit-GemOx方案治疗，让更多患者获益。

　　目前R/R DLBCL仍然是治疗的难点，许多患者由于自身条件或对挽救治疗无效不适合移植，这部分患者尚无二线标准治疗。基于此，您认为该研究对DLBCL二线治疗的探索具有哪些重要启示?

　　黄慧强教授：近年来，R/R DLBCL领域涌现了许多新药和新疗法，包括ADC、靶向CD19 CAR-T疗法等，这些新药带来了显著变化，如近期疗效和CR率的提高。然而，对于不适合移植的R/R DLBCL患者，患者总体治疗效果不能令人满意，目前仍缺乏标准治疗方案。

　　随着STARGLO研究随访时间的延长，在不适合移植的R/R DLBCL患者中双抗与GemOx的联合优势显著、疗效持久，并且安全性可控，不良反应均可通过对症处理实现缓解。这一结果提示，Glofit-GemOx有望成为不适合移植的R/R DLBCL二线治疗的新标准方案。这一进展还将促使临床医生在DLBCL中广泛应用双抗，特别是在二线治疗中尽早应用，以期获得更好的疗效。未来我们将开展更多临床研究和真实世界的探索，在双抗+GemOx基础上扩展出更多组合，为DLBCL患者提供多样化、个性化的治疗方案。这种探索不仅将涵盖不适合移植患者，还将尝试通过临床试验，扩展到适合移植的患者、老年患者等不同类型的群体，为临床治疗提供更多启示。

　　格菲妥单抗现已在国内获批上市半年多，为中国DLBCL患者带来了新选择。您既往还参与了中国GLOSHINE研究，能否请您谈谈格菲妥单抗的早线应用体会?这种固定疗程治疗模式可为患者带来哪些获益?

　　黄慧强教授：在III期STARGLO临床研究中，中国研究中心的贡献突出，尤其在患者的入组速度和数量方面名列前茅，显示了我们对双抗及联合疗法的高度期待。从我的临床体会出发，Glofit-GemOx这一方案不仅缓解率和CR率高，安全性也优于中国I期GLOSHINE研究中的格菲妥单抗单药治疗。

　　不过，临床研究和真实世界的应用存在一些差异：在临床实验当中应用双抗，会严格采用阶梯剂量递增的给药方式，包括CRS在内的不良反应基本可控;在真实世界中应用时，双抗的AE严重程度会有一些不同，但是如果足够重视AE管理，坚持阶梯剂量递增给药、密切监测AE并及时处理，总体不良反应仍然可控。在真实世界应用时，通过阶梯剂量递增给药方式可以明显提升格菲妥单抗的用药安全性，降低CRS的严重程度和缩短持续时间。

　　此外，格菲妥单抗是全球且目前对R/R DLBCL患者进行固定疗程治疗的双抗，通过固定疗程——阶梯剂量递增式治疗12个周期，大约可在8.3个月内完成治疗。相比其他双抗多采用持续治疗至疾病进展的模式，格菲妥单抗的固定疗程治疗模式有助于改善患者的治疗体验和生活质量，降低经济负担，提升治疗依从性，在治疗结束后患者可以快速恢复原有生活、重返工作。

　　格菲妥单抗方案作为一种即用型疗法，拥有固定疗程治疗模式，在STARGLO研究中的表现令人鼓舞，并且国内外专家一致认为Glofit-GemOx方案的疗效贡献主要来自格菲妥单抗，因此格菲妥单抗方案在DLBCL中的应用前景广阔。未来格菲妥单抗还可能与其他靶向药物或化疗方案联合，以探索安全性可控的前提下，是否能协同增效。其中，CAR-T疗法与双抗的联合备受关注。去年ASH公布的一项回顾性研究探讨了CAR-T治疗前应用双抗对整体疗效的影响，结果显示CAR-T治疗前应用双抗并未缩短患者生存，甚至具有PFS获益潜力(中位PFS分别为9.9个月 vs 2.9个月，P=0.098)，提示双抗可在CAR-T治疗前使用。此外，一些研究也探讨了在CAR-T治疗前，对于肿瘤负荷高、复发风险高的患者使用双抗作为桥接治疗，并在后续CAR-T治疗效果不佳时再次使用双抗进行维持或挽救治疗。我个人更倾向于这种治疗模式，我也期待未来国内外相关研究的进一步探索结果。无疑，双抗格菲妥单抗的应用为B细胞淋巴瘤治疗翻开了崭新的一页，进入了一个新纪元。

　　文章摘自网络，侵删

　　推荐阅读：

　　雷帕霉素可治疗胰腺癌吗?

　　凡德他尼与卡博替尼哪个好些

　　抗癌药物帕唑帕尼可否延缓卵巢癌复发