7月3日，美国国家综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南更新，这已是本年度的第四个版本。相较于V3版，V4版大的改动在于对确证伴有神经营养因子受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合的乳腺癌患者，治疗方案中新增瑞普替尼。那么到底什么是NTRK基因融合?为什么可以作为乳腺癌治疗的靶点?有哪些研究值得关注?

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　NTRK基因

　　NTRK(全称Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase)基因家族是指编码神经营养性酪氨酸受体激酶的基因。这些基因在神经系统的发育和功能中起着重要作用。NTRK基因家族包括三个成员：NTRK1、NTRK2和NTRK3，它们分别编码TrkA、TrkB和TrkC受体。这些受体能够与特定的神经营养因子(如神经生长因子，NGF;脑源性神经营养因子，BDNF;神经营养因子-3，NT-3)结合，激活下游信号通路，促进神经细胞的生长、生存和分化。

　　NTRK基因融合是指NTRK基因与其他基因发生融合，形成融合基因的现象。NTRK基因融合一般是由于染色体重排导致的。通常，NTRK基因的激酶结构域与另一个基因的激活结构域融合。这种融合基因会产生一种嵌合蛋白，具有持续激活的酪氨酸激酶活性，从而启动下游如MAPK、PI3K-AKT和PLC-γ等信号通路，最终导致细胞异常增殖和生存。

　　NTRK基因融合在多种癌症类型中都有发现，包括但不限于：乳腺癌、软组织肉瘤、甲状腺癌、肺癌、结直肠癌，在一些罕见的儿童和成人肿瘤中也有发现，如婴幼儿纤维肉瘤和先天性中枢神经系统肿瘤。

　　尽管NTRK基因融合在乳腺癌中的发生率相对较低，但其临床意义和治疗潜力不容忽视。特定类型的乳腺癌，如分泌性乳腺癌，具有较高的NTRK基因融合发生率。分泌性乳腺癌是一种罕见的乳腺癌类型，通常与ETV6-NTRK3融合基因有关。这种融合基因通过染色体易位产生，导致NTRK3基因的激酶结构域与ETV6基因融合，形成具有持续激酶活性的融合蛋白。具有NTRK基因融合的乳腺癌患者可能表现出与其他类型乳腺癌相似的症状，如乳房肿块、疼痛或皮肤改变。然而，分泌性乳腺癌通常在组织病理学检查中表现出特征性的分泌性物质。此外，分泌性乳腺癌在儿童和青少年中的发生率较高。

　　瑞普替尼获批并纳入NCCN乳腺癌指南推荐

　　TRIDENT-1是一项全球性、开放标签、多中心、I/II期临床试验，纳入患者分为6个队列，其中队列5、6纳入NTRK阳性晚期实体瘤患者。试验的主要终点是盲法独立中心根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率(ORR);次要终点包括缓解持续时间(DOR)、临床受益率(CBR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和颅内ORR。

　　TRIDENT-1更新结果显示，瑞普替尼在未接受过TKI治疗的NTRK融合阳性患者中显示出41%的ORR，在既往接受过TKI治疗的NTRK融合阳性患者中ORR为48%。安全性方面，常见的治疗期间不良事件(TEAE)包括头晕、味觉障碍和便秘，其中76%头晕为1级。大多数治疗相关的不良事件(TRAE)为1级或2级，21%的患者观察到≥3级的TRAE，未报告患者因治疗死亡。

　　基于此结果，美国食品药品监督管理局(FDA)授予瑞普替尼快速通道资格认定，用于治疗既往接受过一次化疗和一或两个TRK TKI治疗的NTRK阳性晚期实体瘤患者6。2023年8月30日，再鼎医药宣布中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)授予瑞普替尼突破性治疗认定，用于治疗既往接受过TRK TKI治疗后疾病进展的NTRK基因融合的晚期实体瘤患者。

　　值得一提的是，在2024 V4版NCCN乳腺癌指南中，NTRK基因融合部分新增瑞普替尼，证据级别为2A。加之此前获批的拉罗替尼、恩曲替尼，NTRK靶点已有3款小分子抑制剂获FDA批准上市。

　　针对于NTRK基因融合驱动的癌症机制，靶向NTRK融合的治疗药物如拉罗替尼、恩曲替尼和瑞普替尼已经开发并在临床上应用。这些药物在传统治疗方法无效的情况下，展示了显著的抗肿瘤活性。

　　作为一个相对较新的靶点，NTRK基因融合将成为乳腺癌精准治疗的重要组成部分。通过定制不同患者的个体化治疗方案，可以显著提高治疗效果。同时，研究人员正致力于开发新一代的NTRK抑制剂，以应对耐药性问题。未来的治疗策略可能包括NTRK抑制剂与其他治疗手段(如免疫疗法、化疗和放疗)的联合使用。此外，研究新的生物标志物对早期检测NTRK基因融合并预测治疗反应具有重要意义。

　　总体而言，NTRK基因融合的研究和治疗在乳腺癌领域展示了巨大的潜力和前景。随着技术的进步和新药的开发，NTRK基因融合阳性乳腺癌患者的预后有望得到进一步改善。

　　文章摘自网络，侵删

　　推荐阅读：

　　阿贝西利一盒药服几天有效果

　　吃完仑伐替尼大便出血是怎么回事

　　吡托布鲁替尼的使用注意事项有哪些