7月23日，麻省理工大学研究人员同安进公司合作在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Personalized Vascularized Models of Breast Cancer Desmoplasia Reveal Biomechanical Determinants of Drug Delivery to the Tumor”，本研究中，由乳腺癌细胞系(MCF7、SKBR3和MDA-MB-468)和在微生理系统(包括可灌注微血管)中培养的患者来源的乳腺肿瘤细胞(tc)组装的类瘤再现了基质和血管功能障碍的关键方面，这些功能障碍导致药物递送受损。含有SKBR3和MDA-MB-468类肿瘤的模型与含MCF7类肿瘤或不含类肿瘤的模型相比，显示出更高的间质透明质酸(HA)沉积、血管通透性、间质流体压力(IFP)和血管HA降解。研究发现，白细胞介素8 (IL8)的分泌与血管功能障碍和血管透明质酸的丢失有关。针对IL8或基质HA的干预措施可使血管通透性、灌注和IFP恢复正常，并最终增强曲妥珠单抗和西妥昔单抗灌注后的药物释放和TC死亡。在患者来源的模型中观察到类似的缓解。因此，这些微生理系统可以通过使用患者来源的细胞进行个体化，并可用于发现新的分子疗法，以规范肿瘤微环境。

                                                                                                                                               图片来源于网络，侵删

　　背景知识

　　结缔组织增生是乳腺癌疾病进展的关键过程。诱导的乳腺组织的物理异质性是治疗的主要障碍。乳腺TCs主要通过细胞外基质(ECM)蛋白的异常沉积和基质细胞的激活，直接影响肿瘤微环境的促结缔组织增生性重塑。ECM密度增加，血管灌注、血管屏障功能和淋巴引流功能降低，均导致乳腺肿瘤微环境中IFP增加，导致血液向TCs传递药物的功能受损。使促结缔组织增生性乳腺癌微环境正常化的治疗策略目前正在临床试验中。然而，乳腺癌的患者间异质性及其对治疗的反应存在差异，因此确定具有治疗潜力的个性化治疗策略至关重要。

　　患者来源的TCs组装成越来越复杂和病理生理学相关性的结构，包括单细胞型球体、多细胞型肿瘤和干细胞来源的类器官，最近引起了关注，因为它们可用于快速评估对分子疗法的应答。将这些结构纳入微生理模型提供了扩大其范围和捕捉肿瘤微环境的关键形态学和功能方面的机会。基于微流控的模型的另一个吸引人的特点是对给予细胞的机械和生化刺激的极其精细的控制。然而，目前的模型到目前为止还不能重现促结缔组织增生性乳腺癌微环境的复杂性，尤其是异常的ECM和血管系统，它们共同决定了药物递送到肿瘤。利用微生理模型的潜力来重现乳腺癌结缔组织增生中异常肿瘤微环境的病理复杂性，可能为发现新的治疗策略提供可能性，从而改善乳腺癌患者的临床护理。

　　能够捕捉微环境异质性的个性化肿瘤模型可用于筛选去纤维化正常化策略

　　研究人员利用四种乳腺癌患者来源的细胞类型(基底样：患者2和4;导管样：患者1;转移性：患者3)形成了肿瘤样结构，这些细胞具有不同的治疗靶点受体表达差异。来自患者1的TCs为HER2+/EGFR-(与SKBR3细胞类似)。来自患者2和3的TCs为HER2+/EGFR+，而来自患者4的TCs为HER2-/EGFR-(与MCF7细胞类似)。研究人员将患者来源的肿瘤样结构培养在MVN装置中，与癌细胞系肿瘤样结构相比，MVN装置促进了其血管生成。然而，血管生成程度似乎取决于TC类型。患者2的TCs特别具有侵袭性，积极侵入肿瘤样MVN装置。值得注意的是，转移性TC肿瘤样结构(来自患者3)强烈地降解周围组织，在葡聚糖聚集的区域形成了一个类似囊状的空腔结构。由患者肿瘤组织衍生的MVNs在血管屏障功能方面也表现出了异质性，通过多种方法测量大分子葡聚糖(从患者4的肿瘤组织MVNs的1.1×10-8 cm/s到患者1的肿瘤组织MVNs的1.5×10-7 cm/s)，显示出了广泛的差异。有趣的是，患者4的肿瘤组织MVNs的渗透性与MCF7 MVNs的渗透性相似，而患者1的肿瘤组织MVNs的渗透性与SKBR3 MVNs的渗透性相似。这些结果表明，研究人员的模型可以用于不同癌症类型和患者的细胞，以捕捉乳腺癌的异质性。

　　最后，作为概念验证，研究人员使用患者来源的肿瘤球形MVN模型测试了曲妥珠单抗和西妥昔单抗与针对血管和间质HA的不同干预措施的细胞毒性效应，此前已在肿瘤球形细胞系中进行过此类研究。研究人员发现，与来自患者2和3的肿瘤球形模型相比，来自患者1和4的肿瘤球形模型在结合不同干预措施时对药物治疗更敏感，这可通过较高的TC死亡率来衡量。在来自患者1的肿瘤球形模型中，当将细胞毒性药物与HA酶或TGFβ阻断mAb联合灌注时，细胞死亡显著增加。有趣的是，在也表达HER2/ERBB2但不表达EGFR的SKBR3肿瘤球形模型中观察到了类似的反应。在患者4的肿瘤球形模型中，使用TGFβ阻断mAb干预也显著增加了细胞死亡(相对于仅使用曲妥珠单抗和西妥昔单抗的肿瘤球形模型，细胞死亡增加了1.9倍)。这与对HER2/ERBB2和EGFR均呈阴性的MCF7肿瘤球形模型的反应一致。尽管来自患者2的肿瘤组织衍生的肿瘤组织对曲妥珠单抗和西妥昔单抗的疗效较低，但研究人员观察到，当这些肿瘤组织进一步接受IL8抑制性单克隆抗体或地塞米松治疗时，细胞死亡增加。可是，来自患者3的转移性TC的肿瘤组织对所有治疗组合均无反应。总之，这些结果表明，可以使用患者来源的血管化肿瘤组织模型来测试如何通过调节肿瘤组织微环境来改善药物输送。

　　乳腺癌间质的异质性强调了利用患者特异性体外模型精确确定产生治疗反应的治疗策略的重要性。这里展示的血管化乳腺肿瘤球体捕捉了影响药物递送至TC的关键的微环境异质性因素。这些因素取决于用于形成肿瘤球体的TC的侵袭性。相对于含有MCF7肿瘤球体的模型或不含肿瘤球体的模型，含有更具侵袭性的TC类型(SKBR3和MDA-MB-468细胞)的模型显示出更高的间质HA沉积、血管通透性、IFP和血管HA降解水平。研究人员鉴定出IL8分泌是导致血管功能障碍和血管HA降解的因素。针对IL8或间质HA的干预措施恢复了血管通透性、灌注、IFP的正常水平，并通过提高对细胞毒性药物(如曲妥珠单抗和西妥昔单抗)的灌注所引起的TC死亡改善了药物递送。在使用患者来源的肿瘤球体评估各种治疗策略的患者特异性疗效时，研究人员在血管化模型中也观察到了类似的反应。这些模型有望成为个性化的转化试验，为临床治疗策略提供有价值的见解，并促进识别治疗成功可能性较高的患者。

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