近年来，随着对多发性骨髓瘤(MM)发病机制的深入研究及多种新药的研发，MM患者整体预后较前明显改善。但仍有约20%～30%的患者无进展生存期(PFS)<1.5年，总生存期(OS)<2～3年，此类患者对化疗不敏感、生存期短、易进展、预后差，被认为是高危MM1。以蛋白酶体抑制剂(PI)为基础的联合方案是MM临床治疗的重要组成部分，且在高危MM中获益明确。新一代PI由于分子结构和作用靶点的改进，有望为患者提供更优的治疗选择和更高的获益-风险比。本期将结合相关研究进展，深度剖析高危NDMM的诊疗策略。

                                                                                                                                               图片来源于网络，侵删

　　高危MM治疗目标为可耐受情况下实现MRD阴性

　　目前，高危MM的定义尚无统一标准，一般指预期OS<3年且适合移植的MM患者，或者预期OS<2年且不适合移植的患者3。高危MM治疗的总体策略是使用现有不同作用机制的药物进行强化联合化疗，使患者达到微小残留病(MRD)持续阴性的深度缓解，减少或避免其耐药复发。

　　在PETHEMA/GEM2012MENOS65研究入组患者中，治疗后达到MRD阴性的高危患者可获得与标危患者相当的3年PFS率和OS率。对高危MM患者而言，以MRD驱动的整体治疗策略是获得长期生存的关键，应将MRD阴性作为其重要的治疗目标。更进一步的是，在FORTE研究中，KRd治疗可使整体高危人群(伴1个高危细胞遗传学异常[1 HRCA])获得与标危患者相似的深度缓解和长期PFS5;且MASTER研究证实，KRd联合CD38单抗达雷妥尤单抗可为伴1 HRCA NDMM患者带来高达80%的MRD阴性率。以新一代PI卡非佐米为基础的(K-based)方案或为高危NDMM的更优选择。

　　以PI类药物和免疫调节剂(IMiDs)为基础的方案被国际骨髓瘤工作组(IMWG)推荐为高危MM的优选治疗。

　　01V-based方案

　　作为NDMM的标准治疗方案，VRd治疗已使细胞遗传学高危患者预后有所改善，但仍未能克服其不良生存。一项评估2006-2018年间中国真实世界NDMM患者临床用药疗效的研究显示，12年来，以硼替佐米为基础的(V-based)方案对于高危MM的治疗效果无显著改善，需进一步探索新药/新的组合方案;另有纳入1000例患者的长期随访回顾性研究显示，经VRd诱导治疗的高危NDMM患者，生存获益明显低于标危患者。此外，与硼替佐米相关的周围神经病变等不良反应可能导致治疗中断，进而影响患者生存预后和生活质量。

　　02K-based三药联合方案

　　新一代PI卡非佐米选择性共抑制β2+β5，具有更强的蛋白酶体抑制和细胞毒性作用。近年来多项临床试验与真实世界研究结果证实K-based方案可为高危MM患者带来更深缓解和更优生存获益。

　　03K-based+CD38单抗的四药联合方案

　　当前，四药联合的研究探索不断开展。但GRIFFIN研究显示，在VRd基础上联合CD38单抗未能显著提高患者深度缓解率14;且ALCYONE和CASSIOPEIA结果表明，在V-based基础上加用CD38单抗仅对标危NDMM患者有明显PFS益处(P<0.05)，而在高危NDMM中，与对照组相比，V-based联合CD38单抗组患者无显著PFS获益。此外，在MAIA研究中，以CD38单抗为基础的三药联合方案也未能克服高危患者不良生存。

　　鉴于K-based方案的良好获益，也有研究者评估了其联合CD38单抗在高危NDMM患者中的疗效。在MASTER研究中，NDMM患者接受Dara-KRd诱导+ASCT+MRD指导的Dara-KRd巩固治疗，结果表明，伴1 HRCA NDMM患者MRD阴性率达到80%，伴1 HRCA患者与标危患者3年PFS率(88% vs 80%)和OS率(94% vs 94%)相当。另有IFM 2008-04研究显示，Dara-KRd诱导、巩固、串联移植治疗高危NDMM患者，30个月PFS率和OS率分别为80%和91%。

　　整体而言，基于新一代PI卡非佐米的联合方案在高危NDMM中显示出较高缓解率，可有效改善患者生存，为广大MM患者提供了良好治疗选择。

　　总结

　　PI+IMiDs是IMWG推荐的高危NDMM治疗骨架，但在标准VRd方案下，高危NDMM患者获益仍受限。新一代PI卡非佐米的出现进一步提高了患者获益，研究表明，KRd方案可使伴1 HRCA的高危患者达到与标危患者相似的深度缓解和长期PFS，有望克服高危患者不良预后。在此基础上，也有研究者探索了三药方案加用CD38单抗的疗效，但高危患者接受V-based联合CD38单抗方案获益并不明显，而Dara-KRd治疗则可为高危NDMM带来显著生存改善。未来随着卡非佐米的广泛应用，有望优化高危NDMM患者的生存之道。

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