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“升级版”PD-1抑制剂来临:这个划时代免疫药物到底有多强

文章出处:癌症药物网 人气:-发表时间:2019-08-06 20:41:00

  

  近年来,肿瘤免疫治疗已经成为癌症治疗的重要方法之一,其中典型代表就是靶向于免疫检查点程序性细胞死亡-1(PD-1)和PD-L1的单抗,如PD-1单抗Opdivo和Keytruda,以及PD-L1药物Tecentriq、Bavencio和Imfimzi。

  然而,PD-1/PD-L1疗法在绝大多数实体瘤中通常只有10~20%的有效率。因此,对现有的PD-1/PD-L1疗法进行改进,以增加患者的缓解率和生存率成了亟待解决的问题。

  M7824是德国默克公司开发的用于治疗晚期癌症的创新型融合蛋白单抗,可阻断癌细胞的两种常用的信号传导途径:TGF-β和PD-L1,被人们称之为升级版的PD-1/PD-L1抑制剂。

  TGF-β通路的重要性

  人类转化生长因子β(TGF-β)在肿瘤中具有多种功能。在癌症发展的早期,TGF-β能够阻止肿瘤细胞的增殖,并促使其分化和凋亡。然而,当肿瘤进展时,由于TGF-β受体表达的丧失或对下调信号因子的突变,肿瘤TGF-β的不敏感性增加。随后TGF-β通过其血管生成,诱导上皮细胞-间充质转化(EMT)和免疫抑制作用,促进肿瘤的进展。

  M7824是由上市的PD-L1抑制剂Avelumab通过Linker融合TGF-βRII组成,一端能够识别并结合PD-L1,另一端则是用于捕获TGF-β。正因为如此,M7824能够同时阻断PD-1/PD-L1通路及TGF-β通路从而促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用(M7824结构如下图所示)。

  M7824结构图

  非小细胞肺癌:有效率最高达71.4%

  研究共招募80例没有用过PD-1抑制剂的晚期非小细胞肺癌患者,其中40例使用500mg剂量,另外40例使用1200mg剂量,2周一次。

  在1200mg剂量组的40例患者中,M7824的有效率明显高于PD-1的历史数据,显示出了"升级版PD-1"的潜力:

  1. 在所有40例患者中,M7824的有效率高达27.5%,而PD-1一般只有18%;

  2. 在PD-L1阳性患者中,M7824的有效率高达40.7%,而PD-1一般只有18-27%;

  3. 在PD-L1高表达患者中,M7824的有效率高达71.4%,而PD-1一般只有29-44%。

  M7824对多种实体瘤有效

  M7824在针对宫颈癌、胰 腺癌、类癌等侵袭性实体肿瘤中的I期临床试验也取得了较好的治疗效果(NCT02517398)。19名晚期实体瘤患者接受了不同剂量水平的M7824治疗,直至病情进展或不可耐受的毒副反应。结果如下图所示:

  试验结果表明M7824在所有剂量水平中均有疗效:

  1例宫颈癌患者(HPV感染阳性)达获得完全缓解(M7824,10mg/kg),由于不良反应,患者在第10.5个月时停药,但临床上仍表现为持续缓解;

  1例具有微卫星错配修复缺陷的胰腺癌患者,在第4.5个月获得部分缓解(影像学观察到的病灶缩小30%以上),肿瘤标志物表现持续下降,第10.5个月出现病情进展(M7824,3mg/kg);

  1例发生肝转移的HPV阳性的肛门癌患者,获得部分缓解(M7824,0.3-10mg/kg);

  1例HPV感染状态未知的宫颈癌患者,获得部分缓解(M7824,20mg/kg)。

  M7824联合放化疗的效果

  Yan Lan研究团队为扩大M7824的市场应用价值,对M7824进行了与放疗或者化疗联合治疗的实验,实验结果证明M7824能够显著提高放疗及化疗疗效,抑制肿瘤的生长,并促进炎症因子的释放。

  M7824与放化疗联合用药

  案例分享:治疗宫颈癌达到完全缓解CR

  49岁HPV感染阳性的女性转移性宫颈癌患者,在接受顺铂/紫杉醇后加贝伐单抗治疗,随后病情进展,出现两个病理性扩大的纵隔淋巴结(图A左侧箭头)。入组M7824的临床试验后,在用药7.5个月后奇迹出现,CT扫描显示达到完全缓解,10.5个月时由于胃轻瘫而停止治疗,在13个月的再次扫描仍未发现病灶,证明反应是持久的(图A的右侧)。用药后CEA(肿瘤标志物)持续下降(图B)!

  宫颈癌患者使用M7824后,CEA持续下降

  M7824是德国默克的在研新药,能够同时靶向PD-1/PD-L1及TGF-β免疫抑制通路,表现出了强大的抗肿瘤活性,并且其药效优于PD-L1或TGF-β抑制剂单独用药。因为具有这些令人惊喜的临床数据,M7824早已进入了临床开发阶段,并且通过了安全性及剂量递增的早期研究。2018年12月,美国食品和药物管理局(FDA)已授予M7824治疗胆管癌(BTC)的孤儿药资格。相信在不久的将来,M7824能够续写PD-1抑制剂的传奇。

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