2023年2月24日，万众瞩目的全球明星药物，阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的注射用德曲妥珠单抗（商品名：优赫得）已获得中国国家药品监督管理局正式批准，本品单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。该适应症的获批，为国内HER2阳性晚期乳腺癌患者带来史无前例的强效治疗方案，将为成千上万的乳腺癌患者带来福音。

　　尽管已有其他ADC药物在国内获批，但T-DXd作为最具代表性也最受关注的一款新一代ADC药物，其凭借一己之力在全球掀起业界对ADC药物的无限期望。T-DXd在国内的获批上市也标志着国内乳腺癌乃至抗肿瘤领域进入一个全新的变革浪潮，无论药物研发还是临床实践，终于正式迎来ADC药物时代！

　　T-DXd首个适应症NMPA获批历程

　　2022年3月21日，T-DXd国内上市申请获得NMPA受理；

　　2022年4月1日，T-DXd拟纳入CDE突破性疗法认证药品目录；

　　2022年4月12日，T-DXd正式获得CDE突破性疗法认证；

　　2022年4月24日，T-DXd被纳入CDE优先审评品种；

　　2023年2月24日，T-DXd正式获得NMPA批准上市。

　　T-DXd在中国有多个适应症陆续申请上市和在不同临床阶段，涉及乳腺癌、胃癌和肺癌等多个瘤种。此次HER2阳性晚期乳腺癌适应症获得NMPA批准是基于其关键研究DESTINY-Breast03（DB03），DB03是T-DXd的首个III期临床试验，从研究设计之初便备受关注，其研究数据首次于2021年ESMO大会作为LBA1惊艳亮相[1]，当时主要终点BICR评估的中位PFS未达到，相比T-DM1降低疾病进展或死亡风险达到72%（P=7.8×10-22），如此显著的PFS改善在乳腺癌领域的临床研究中前所未有，研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）[2]。基于该研究，ESMO、ABC6、NCCN、ASCO权威指南均推荐T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的优选方案，并且国内CSCO、CBCS也紧跟国际步伐，将T-DXd纳入二线治疗推荐。

　　2022SABCS大会更新了DB03研究更长随访时间的数据[3]，并同步发表于《柳叶刀》（TheLancet）[4]，数据显示，T-DXd组的中位PFS长达28.8个月，是T-DM1组（6.8个月）的4.2倍，尽管两组的中位OS均未达到，但其差异具有统计学显著性（HR=0.64，?95%CI0.47-0.87），降低疾病死亡风险36%，实现了相比T-DM1的PFS和OS双重获益。亚组分析显示，不管激素受体状态、既往是否帕妥珠单抗经治、是否有内脏转移和稳定性脑转移等，T-DXd相比T-DM1都能一致性的显著改善PFS和OS，这提示T-DXd对广泛人群均具有高度的有效性。

　　T-DXd的强效抗肿瘤作用还体现在其超高的肿瘤控制率（达97%），其确认的客观缓解率（ORR）高达78.5%，是T-DM1组35%的2倍之多。其中T-DXd组中有21.1%的患者达到完全缓解，意味着超过1/5的患者达到影像学无病灶证据（NED）这种可能获得长期疾病控制不复发的状态。

　　T-DXd是采用独创的DXd-ADC平台研发的第一款新型ADC药物，在系列临床研究中展现出显著优于传统药物的疗效，这与其巧妙的结构设计和作用机制密不可分。T-DXd由与曲妥珠单抗氨基酸序列一致的单抗和高活性拓扑异构酶I抑制剂DXd通过?稳定的可裂解连接子偶联而成[5-6]：

　　对于抗体而言，偶联连接子和DXd并未影响单抗与HER2蛋白结合的亲和力以及其介导的抗体依赖性细胞毒作用（即ADCC效应）。

　　T-DXd采用的是经典的链间半胱氨酸偶联技术，但通过巧妙的连接子优化，有效降低了其疏水性，实现单个ADC药物携带8个载药（即药物抗体比DAR为8）时的稳定性，从而不影响代谢速率，突破了传统ADC药物DAR仅为2-4的限制。

　　另外，T-DXd采用强效拓扑异构酶I抑制剂--DXd作为载药，其抗肿瘤活性是SN38（伊立替康活性代谢产物）的10倍，约为传统化疗药物的1000倍。且与乳腺癌常用化疗药物以及以抗微管类药物作为载药的其他HER2靶向ADC药物的作用机制不同，能有效避免交叉耐药。

　　不仅如此，DXd具有非常好的细胞膜渗透性，能穿透细胞膜进入临近的肿瘤细胞，发挥强效旁观者效应，从而具有更强和更广泛的抗肿瘤作用，如其在HER2低表达肿瘤中依然有效。

　　T-DXd的独特属性铸就了其在临床研究中的优异表现，从而不断的改写相关肿瘤的治疗标准。其在国内的获批上市，将进一步改写国内HER2表达乳腺癌的治疗格局，对于中国乳腺癌患者而言无疑是巨大的福音。

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