2023年6月是国际男性健康宣传月，前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一。目前，局限性前列腺癌的治疗主要集中在根治性前列腺切除术或根治性放疗。一些患者在这些治疗后仍会出现疾病复发或进展。随着医学的发展，免疫治疗已成为一种革命性的癌症治疗方法，多种免疫疗法也出现在晚期前列腺癌治疗领域。尽管一些免疫治疗研究的结果存在差异，但前列腺癌的免疫治疗已取得了一些初步成功，尤其是联合免疫治疗。目前，免疫治疗主要用于晚期前列腺癌，尤其是转移性去势抵抗性前列腺癌患者。本文值男性健康宣传月之际，给大家带来前列腺癌免疫治疗的新进展，同时对未来免疫治疗的发展方向进行展望。

　　当前前列腺癌的治疗现状

　　现行指南建议对早期局限性前列腺癌进行根治性前列腺切除术或放疗。一些患者在治疗后仍会出现疾病复发或进展。对于内分泌治疗有效的激素敏感性前列腺癌，通常需要维持雄激素剥夺治疗(ADT)。研究表明，在ADT治疗的1-3年内，大多数患者的癌症进展为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，这定义了疾病的晚期阶段。mCRPC患者的5年生存率约为30%。目前已有多种药物被批准用于mCRPC患者的治疗。然而，mCRPC仍然是一种无法治愈的致命疾病。近年来，许多新药被批准用于治疗激素敏感性前列腺癌(HSPC)，同时恶性肿瘤的免疫治疗取得了令人振奋的结果，一系列关于前列腺癌免疫治疗的探索性研究也已开展。与其他肿瘤相比，前列腺癌具有独特的肿瘤特征。首先，它表达多种肿瘤相关抗原:如前列腺特异性抗原(PSA)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)和前列腺干细胞抗原(PSCA)，这些为前列腺癌的免疫治疗提供了可靠的治疗靶点。其次，前列腺癌相对“惰性”的肿瘤生长特性也为肿瘤免疫治疗建立有效的免疫应答提供了延长的窗口期。

　　治疗性疫苗

　　目前用于前列腺癌治疗的疫苗有多种类型，包括细胞疫苗、病毒疫苗、DNA疫苗和其他分类。

　　Sipuleucel-T

　　于2010年4月首次推出，是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第一种治疗性癌症疫苗，主要用于无症状或症状轻微的mCRPC患者。III期临床试验(NCT00065442)结果显示，Sipuleucel-T较安慰剂组延长了mCRPC患者的中位总生存期(OS)4.1个月(中位OS:25.8个月对21.7个月)，并降低了22%的死亡风险，风险比(HR):0.78,95%CI:0.61~0.98。这与另一项研究(Sipuleucel-T组的OS获益为4.5个月)一致。

　　PROSTVAC

　　PROSTVAC由异源初次-加强治疗方案组成，使用两种不同的活痘病毒载体:重组痘苗病毒PROSTVAC-v和重组鸡痘病毒PROSTVAC-f。在ⅱ期临床试验中，与安慰剂对照相比，PROSTVAC延长了中位OS8.5个月，降低了44%的死亡风险，校正后的数据扩大了生存获益(中位OS:26.2个月vs16.3个月)和生存优势(HR=0.50)。

　　DCVAC/Pca

　　DCVAC/Pca是一种基于自体树突状细胞激活抗肿瘤免疫的主动免疫疗法。树突状细胞是通过白细胞分离术从患者外周血的单个核细胞中分离出来的，并使其与死亡的人前列腺腺癌细胞株接触，从而增强其抗肿瘤活性。一项在mCRPC患者中的单臂I/II期临床试验证实，DCVAC/PCa联合化疗具有良好的安全性。

　　免疫检查点疗法

　　美国食品药品监督管理局(FDA)已批准ICT用于多器官实体恶性肿瘤的治疗。ICT在前列腺癌中的主要治疗靶点是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体(PD-L1)。

　　伊匹木单抗是一种人源化单克隆抗体，可阻断CTLA-4，增强T细胞的免疫效应。2011年被批准用于治疗黑色素瘤。一些证实Ipilimumab对实体瘤具有抗肿瘤活性的早期临床试验纳入了前列腺癌患者。在一项3期研究中，在既往接受过多西他赛化疗且对化疗敏感的症状轻微的mCRPC患者人群中，与安慰剂相比，伊匹单抗组未显示出任何显著的OS获益，尽管存在长期应答者。然而，我们发现本研究中有一小部分患者通过伊匹木单抗获得了显著且持续的临床缓解。这一发现表明，需要更仔细地选择合适的患者进行伊匹木单抗治疗。

　　既往研究发现，伊匹木单抗治疗显著增加了前列腺癌患者肿瘤浸润T细胞的数量。然而，它诱导了由PD-1/PD-L1信号介导的代偿性免疫抑制通路，对抗肿瘤治疗产生负面影响。基于这一发现，随后的CheckMate6502期试验关注的是伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合治疗可改善前列腺癌患者的治疗结局。

　　在未经选择的前列腺癌患者中，单纯ICT难以产生实质性的临床获益已得到广泛认可。

　　过继细胞治疗

　　过继细胞疗法是近年来迅速发展的医学领域，它通过分离、修饰和扩增对肿瘤有反应的自体或同种异体淋巴细胞，并将处理后的淋巴细胞回输到患者体内来介导抗肿瘤、抗病毒或抗炎作用。

　　Narayan等报告了CAR-T疗法治疗mCRPC患新1期临床试验结果:在安全性方面，细胞因子释放综合征(CRS)是最常见的药物相关sae，主要是G1-3期，并且大多数出现CRS的患者自发缓解或在对症治疗后缓解，这证实了其良好的安全性。在肿瘤反应性方面，13例患者中4例PSA水平下降至少30%;1例患者PSA下降98%，体内CAR-T细胞显著增殖，38.5%的患者在治疗后3个月影像学评估疾病稳定。尽管CAR-T疗法在晚期前列腺癌的治疗中显示出良好的治疗潜力，但提高CAR-T疗法在实体瘤中的疗效仍需克服障碍。随着CAR-T细胞结构的完善，以及治疗剂量和治疗周期的确定，CAR-T可能成为前列腺癌患者的一种替代治疗方法。

　　双特异性抗体疗法

　　双特异性抗体疗法，尤其是双特异性t细胞衔接器(BiTE)，在难治性血液系统恶性肿瘤的治疗中显示出了显著的治疗前景。近年来，BiTE疗法被探索用于治疗晚期恶性实体肿瘤。目前开展的研究主要包括mCRPC患者。在最近的临床前研究中，AMG160在前列腺癌移植瘤模型中显示出有前景的持久特异性抗肿瘤活性和可接受的非临床安全性。BiTE在大型试验中的临床应用缺乏可靠证据支持，BiTE在前列腺癌患者中的安全性和有效性结果仅在ⅰ期临床试验中报道。在影像学方面，与非psma特异性BiTE相比，AMG160不影响68Ga-PSMA-PET/CT的信号强度，这对治疗后的疗效评估具有重要意义。

　　联合治疗

　　目前的证据显示，单一免疫治疗方案似乎并没有达到预期的治疗效果。随着各种临床前研究对免疫治疗调控机制的认识不断加深，以免疫治疗为基础的联合治疗策略逐渐成为趋势。目前的联合治疗方案包括多种免疫治疗方案联合、免疫治疗联合激素治疗、免疫治疗联合放疗、免疫治疗联合化疗。

　　免疫双联疗法

　　免疫检查点治疗单药治疗方案的疗效不确定促进了对联合治疗方案的探索，以及CheckMate6502期试验的建立。未化疗队列和化疗后队列接受伊匹单抗(3mg/kg)联合纳武利尤单抗(1mg/kg)治疗，中位随访时间分别为11.9个月和13.5个月，两组的ORR分别为25%和10%，中位OS分别为19.0个月和15.2个月。另一项研究研究了Sipuleucel-T和Ipilimumab联合治疗mCRPC患者，联合治疗并没有达到比Ipilimumab单药治疗更大的疗效，这与之前研究的结果相似。研究发现，Sipuleucel-T疫苗接种后的伊匹单抗给药时机可能会影响抗原特异性T细胞的活化，但在患者生存获益和疾病进展方面未观察到差异。同样，Sipuleucel-T联合pTVG-HP作为免疫增强方案也未显示出额外益处。

　　免疫治疗联合激素治疗

　　激素治疗在前列腺癌患者的治疗策略中发挥着重要作用，新一代AR通路抑制剂为晚期前列腺癌患者的治疗提供了更多的选择。在前列腺癌患者中，免疫治疗联合激素治疗已成为一种新的联合治疗方式。然而，免疫治疗联合激素治疗在前列腺癌患者中的疗效尚不确定。相互矛盾的治疗结果通常归因于患者人群的差异。最近的研究发现，AR拮抗剂可干扰初始T细胞活化，并可能降低联合治疗的疗效。然而，这种免疫抑制作用可以通过明智地选择序贯给药时机来避免。IMbassador250试验研究了与恩杂鲁胺单独用药相比，阿替利珠单抗联合恩杂鲁胺给药对mCRPC患者生存获益的影响。虽然联合治疗组的不良事件发生率与恩杂鲁胺单药治疗组基本相同，但联合治疗组(中位OS:15.2个月)与恩杂鲁胺单药治疗组(中位OS:16.6个月)相比并没有显示出生存获益(HR=1.1295%CI0.91~1.37)，因此本研究被迫提前终止。

　　免疫治疗联合放射治疗

　　放射治疗已经成为治疗各种恶性肿瘤的实用工具之一，它可以通过各种途径和机制，通过诱导肿瘤细胞死亡、增强肿瘤相关抗原的释放、上调肿瘤抑制蛋白和细胞因子的表达，刺激肿瘤特异性免疫反应的产生。近年来，以Ra-223为代表的靶向放疗作为晚期前列腺癌患者，尤其是合并骨转移患者的新兴治疗手段逐渐获得临床普及。2013年，Ra-223被FDA批准用于治疗有症状的mCRPC骨转移患者。多项大型临床试验结果支持mCRPC患者的生存获益和骨相关事件的改善，其中Ra-223显著延长了晚期前列腺癌患者的OS和PFS，显著减轻了骨痛症状，并在治疗期间延迟了骨相关事件的发生。

　　另一种具有巨大治疗潜力的放射性药物177Lu-PSMA-617，可特异性识别高表达PSMA的肿瘤细胞，并释放β粒子破坏肿瘤细胞，最近在刚刚结束的VISION试验中进行了评估。放射学无进展生存期(rPFS)(8.7个月vs3.4个月，HR=0.40)和总生存期(OS)(15.3个月vs11.3个月，HR=0.62)显著改善，研究的所有次要终点也观察到显著改善。

　　免疫治疗联合化疗

　　化疗作为癌症患者的常规治疗手段，被广泛应用于各种恶性疾病的治疗中。多西他赛和卡巴他赛先后被批准用于治疗mCRPC患者，并被证明可延长患者生存期和控制疾病进展。一些研究表明，化疗诱导的肿瘤细胞破坏可能会增强特异性免疫反应的发展。一项评估帕博利珠单抗联合多西他赛治疗mCRPC的研究报告了联合治疗对既往接受过恩杂鲁胺或阿比特龙治疗的mCRPC患者的疗效。PSA缓解率为27%，ORR和DCR分别为23%和52%。联合治疗组的中位OS为20.2个月，显著长于KEYNOTE-199中PD-L1阳性队列的9.5个月。

　　免疫治疗联合PARP抑制剂

　　近年来，PARP抑制剂成为mCRPC治疗领域最热门的药物之一，以奥拉帕利和鲁卡帕利为代表。PARP在体内DNA损伤修复中发挥重要作用，PARP1和PARP2通过碱基切除介导DNA损伤修复。近期一项关于rucaparib联合纳武利尤单抗治疗mCRPC的研究报告了其结果:无论既往接受过何种化疗，CheckMate9KD研究表明，在HRD+队列中，联合治疗显著提高了ORR和PSA缓解率，尤其是在有BRAC1/2突变的患者中。在OS和rPFS方面，A2组未化疗的中位OS为20.2个月(95%CI14.1~22.8个月)，中位rPFS为8.1个月(95%CI5.6~10.9个月)。在安全性方面，联合治疗后观察到的常见trae为恶心、疲劳、贫血和食欲丧失，两个队列中有一半的患者发生g3~g4trae，治疗期间需要重点关注中性粒细胞减少症。同样令人鼓舞的是，在有BRAC1和BRAC2突变的患者亚组中观察到联合治疗后的显著缓解，但未能转化为生存获益难以解释，需要进一步证据。许多研究都在筛选和识别mCRPC患者新的、高效的治疗预测因素。

　　免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂(tki)

　　以卡博替尼和马西替尼为代表的tki与RARP抑制剂同属小分子抑制剂，在既往研究中均显示出抗肿瘤活性。卡博替尼是间质上皮转化因子(c-MET)和血管内皮因子受体2(VEGFR2)抑制剂，已被批准用于治疗晚期肾细胞癌患者。在一项2期研究中，卡博替尼显著延长了CRPC患者的PFS。然而，在COMET-1研究中，化疗后的mCRPC患者未能显示OS获益。研究表明，卡博替尼具有免疫调节作用，并且可能与其他免疫治疗联合用药有协同作用。COSMIC021试验评估了卡博替尼联合阿替利珠单抗治疗mCRPC患者的安全性和临床获益。研究发现联合治疗方案比单药治疗有更好的PSA反应率和DCR。由于不同研究纳入的患者群体存在差异，目前难以比较联合治疗的具体获益，未来还需要其他研究的证据支持。

　　免疫挑战和未来展望

　　目前前列腺癌免疫治疗仍存在许多障碍和挑战，如免疫治疗疗效与毒性的平衡、序贯给药时机的选择、肿瘤异质性要求前列腺癌个体化给药方案、缺乏合适的疗效评估生物标志物、对耐药机制认识不足等。这些问题需要在未来得到关注。由于免疫治疗研究之间存在广泛差异，目前缺乏直接证据支持不同方案治疗效果的比较，未来需要更多的大规模对照试验。

　　近10年来，随着实体瘤免疫治疗的不断探索，我们对实体瘤(包括前列腺癌)的免疫治疗和免疫调节的认识也不断提高，包括肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂在内的多种免疫治疗药物在晚期前列腺癌的临床试验中取得了令人振奋的结果。虽然目前大多数前列腺癌免疫治疗的试验集中在mCRPC患者，但有理由相信，随着免疫治疗的不断改进和成熟，免疫治疗可能会为前列腺癌患者带来更早的临床获益。

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