子宫内膜癌的标准一线化疗是紫杉醇联合卡铂。然而现阶段化疗联合其他类型治疗，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs）的益处尚不清楚。近期，医学顶刊新英格兰杂志同时刊发了两项3期临床实验的主要结果，分别探究了化疗联合帕博利珠单抗以及化疗联合Dostarlimab在子宫内膜癌的治疗中的协同作用。本文将通过这两项试验带领大家展开对子宫内膜癌化疗联合免疫治疗的具体讨论，并对未来的治疗与研究方向进行展望。

　　子宫内膜癌的治疗处境

　　子宫内膜癌是全球女性第六大常见的癌症，也是第二常见的妇科癌症类型。卡铂联合紫杉醇是原发性晚期或复发性子宫内膜癌一线治疗的标准化疗。然而，远期结局仍然较差，中位总生存期不到3年。错配修复缺陷(Mismatchrepair-deficient,dMMR)、微卫星高度不稳定(microsatelliteinstability-high,MSI-H)肿瘤占子宫内膜癌的25%~30%。程序性细胞死亡受体1(PD-1)及其配体(PD-L1和PD-L2)表达增加，以及与dMMR-MSI-H肿瘤相关的高肿瘤突变负荷，使这些肿瘤可能对抗PD-1和抗PD-L1治疗敏感。

　　Dostarlimab联合化疗

　　Dostarlimab是一种靶向PD-1受体的活性免疫检查点抑制剂。根据GARNET试验的结果dostarlimab在欧盟被批准用于dMMR-msi-h晚期或复发性子宫内膜癌，在美国被批准用于dMMR晚期实体瘤的GARNET试验数据也支持对错配修复(pMMR)完整、微卫星稳定(MSS)的肿瘤患者具有持久的抗肿瘤活性，但缓解率低于dMMR-MSI-H肿瘤患者。细胞毒性化疗可产生免疫调节作用，如破坏免疫抑制通路和增强细胞毒性t细胞应答。因此，化疗与免疫治疗的联合可能在肿瘤微环境中具有协同作用。据报道，该联合治疗在几种癌症类型中有临床获益，包括延长生存期。

　　靶向联合化疗

　　帕博利珠单抗联合细胞毒性化疗使多种类型实体瘤患者的无进展生存期和总生存期有临床显著改善，由于疗效显著，FDA已批准其用于治疗复发性mmr缺陷或msi高的肿瘤。有人假设，这些改善是由于点突变修复失败导致的肿瘤内抗原多样性增加，以及细胞毒性化疗的潜在免疫原性作用(包括对髓源性抑制细胞的抑制，免疫原性细胞死亡后抗原交叉呈递增加，通过STAT6通路抑制增强树突状细胞活性，以及细胞毒性淋巴细胞与调节性T细胞的比例增加。mmr缺陷和msi高状态与体细胞突变增加和更高的新抗原负荷相关，从而导致细胞毒性T细胞的肿瘤浸润增加。由于超高的突变负荷，携带POLE突变的肿瘤预计也会有良好的反应。

　　其他ICIs联合化疗

　　临床前研究提示，细胞毒性化疗可能产生强大的免疫刺激，增强肿瘤细胞特异性抗原的呈递，并诱导癌细胞表达PD-L1。通过破坏肿瘤间质，化疗还促进细胞毒性T淋巴细胞渗透到肿瘤组织，并通过颗粒酶b介导的杀伤增加对其细胞毒性作用的易感性。这些机制的结果是为肿瘤内的免疫激活提供了有利的环境，这为检测细胞毒性化疗药物和免疫治疗联合治疗的后期临床研究的设计提供了生物学基础。子宫内膜癌的临床试验模拟了在其他原发癌部位研究联合治疗的先前工作。一项3期试验比较了dostarlimab一线治疗与安慰剂联合卡铂和紫杉醇化疗(RUBY;NCT03981796)的研究正在原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者中进行。类似地，阿替利珠单抗(AtTEnd;NCT03603184)和帕博利珠单抗(GY018′NCT02549209)联合卡铂和紫杉醇治疗晚期或复发性子宫内膜癌的3期试验也正在进行研究，希望改善既往单药治疗的结果。虽然这些研究纳入的是不考虑MMR状态的患者，但研究者将在对MSI-H和MSS肿瘤患者进行的亚组分析中评估不同结局。

　　NRG-GY018试验

　　主要方案

　　在这项双盲、安慰剂对照、随机、3期试验中，以1∶1的比例将816例有可测量病变(ⅲ期或ⅳa期)或ⅳb期或复发性子宫内膜癌的患者随机分组，分别接受帕博利珠单抗或安慰剂联合紫杉醇+卡铂治疗。帕博利珠单抗或安慰剂给药计划每3周给药6个周期，之后每6周给药最多14个维持周期。根据患者是否患有错配修复缺陷(dMMR)或错配修复正常(pMMR)疾病，将患者分层为两个队列。如果无治疗间期至少为12个月，则允许既往接受过辅助化疗。主要结局是两个队列的无进展生存期。

　　主要结果与结论

　　在12个月分析中，在dMMR队列中，帕博利珠单抗组和安慰剂组的无进展生存期的Kaplan-Meier估计值分别为74%和38%(进展或死亡的风险比，0.30;95%ci,0.30~0.30)95%[CI]，0.19~0.48)，相对危险度差异为70%。在pMMR队列中，帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位无进展生存期分别为13.1个月和8.7个月(风险比，0.54)。95%CI,0.41~0.71)。帕博利珠单抗和联合化疗的不良事件符合预期。

　　在晚期或复发性子宫内膜癌患者中，与单独化疗相比，标准化疗加用帕博利珠单抗显著延长了无进展生存期。

　　ENGOT-EN-6-NSGO/GOG-3031/RUBY试验

　　主要方案

　　研究者开展了一项3期、全球性、双盲、随机、安慰剂对照试验。我们以1∶1的比例将符合纳入标准的原发性晚期ⅲ期或ⅳ期或首次复发性子宫内膜癌患者随机分组，两组分别接受每3周1次(6个周期)的dostarlimab(500mg)或安慰剂+卡铂(浓度-时间曲线下面积，5mg/[ml·min])和紫杉醇(175mg/m2体表面积)治疗，之后接受每6周1次的dostarlimab(1,000mg)或安慰剂治疗，最长3年。主要终点是根据EvaluationCriteriainSolidTumors,RECIST)1.1版判定的无进展生存期和总生存期。研究者还评估了安全性。

　　主要结果与结论

　　在接受随机分组的494例患者中，118例(23.9%)患错配修复缺陷(dMMR)、微卫星高度不稳定(MSI-H)肿瘤。在dMMR-MSI-H人群中，dostarlimab组和安慰剂组的24个月时估计无进展生存率分别为61.4%(95%[CI]，46.3~73.4)和15.7%(95%CI,7.2~27.0)(进展或死亡的风险比，0.28;95%CI,0.27~0.27)。95%CI:0.16~0.50)。在总体人群中，dostarlimab组和安慰剂组的24个月无进展生存率分别为36.1%(95%CI,29.3~42.9)和18.1%(95%CI,13.0~23.9)(风险比，0.64;95%CI,0.23~0.23)。95%CI,0.51~0.80)。在dostarlimab组和安慰剂组中，24个月时的总生存率分别为71.3%(95%CI,64.5~77.1)和56.0%(95%CI,48.9~62.5)(风险比，0.64;95%CI,0.46~0.87)。治疗期间发生或恶化的常见不良事件包括恶心(dostarlimab组53.9%的患者和安慰剂组45.9%的患者)、脱发(53.5%和50.0%)和疲劳(51.9%和54.5%)。dostarlimab组的重度和严重不良事件发生率高于安慰剂组。

　　Dostarlimab联合卡铂-紫杉醇显著延长了原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者的无进展生存期，在dMMR-MSI-H人群中有显著获益。

　　未来前景与展望

　　dostarlimab、卡铂和紫杉醇联合治疗显著改善了新诊断的原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者的结局，在dMMR-MSI-H肿瘤中观察到显著获益。dostarlimab组的重度和严重不良事件发生率高于安慰剂组。联合用药的安全性与方案中各药物的已知安全性基本一致。在dMMR和pMMR子宫内膜癌患者中，帕博利珠单抗联合化疗以及帕博利珠单抗联合化疗作为维持治疗与安慰剂相比显著延长了无进展生存期。

　　总之，ICIs治疗对晚期子宫内膜癌有一定的疗效。然而，与靶向治疗、其他免疫治疗药物、化疗和放疗的多种联合治疗策略目前正在进行中，这些策略有可能改变治疗格局。此外，疫苗策略和过继t细胞方法正在产生令人兴奋的初步数据，是应密切关注的研究领域。推动这一领域向前发展的关键是基于肿瘤分子和免疫表型特性(肿瘤突变负荷、MMR状态、PD-L1状态[肿瘤比例评分、联合阳性评分]和肿瘤浸润淋巴细胞分类)的最佳患者选择。

　　我们需要共同努力，更好地了解宿主因素(如微生物组组成和体重指数的相互作用)，也需要更深入地了解应答和耐药的分子和免疫驱动因素，而这些驱动因素对于下一代子宫内膜癌研究设计至关重要。

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