日本近畿大学医学部附属医院的HidetoshiHayashi等开展的一项前瞻性、多中心、单臂二期临床试验（WJOG10818L），奥希替尼与阿法替尼轮换一线治疗EGFR突变晚期NSCLC。

　　※研究方案

　　入组患者初始接受奥希替尼（Osimertinib）80mg每天一次，八周后进行影像评估，然后阿法替尼（Afatinib）20mg每天一次持续八周，阿法替尼和奥希替尼每八周轮换一次，直至疾病进展或无法耐受不良反应。影像评估每八周一次。

　　首要研究终点为一年无进展率，参考FLAURA研究中奥希替尼的数据为64%，本研究目标值为77%；次要研究终点为无进展生存期，客观有效率，总生存期等。

　　※患者基线特征

　　2018年11月至2019年2月，46例患者参加临床试验，中位年龄70岁，女性67.4%，ECOGPS0分41.3%，1分58.7%，50%无吸烟史，L858R突变20例，19Del突变26例，脑转移13例。

　　※临床疗效

　　截至2021年2月28日，中位随访时间25.7月，11例患者仍在组内，35例患者退组，其中21例疾病进展（9例发生在服用奥希替尼时，12例发生在服用阿法替尼时），9例因不良反应，1例死亡，4例其它原因。

　　一年无进展率70.2%，未到达首要临床终点（77%），二年无进展率41.2%。中位无进展生存期21.3月，客观有效率69.6%。26例19Del突变患者的一年无进展率58.6%，中位无进展生存期23.6月；20例L858R突变患者的一年无进展率84.7%，中位无进展生存期20.8月，没有显著性差异。

　　退组后的治疗：17例奥希替尼，2例阿法替尼，1例吉非替尼，4例培美曲塞联合铂类，2例紫杉醇联合铂类，4例免疫联合化疗。

　　22例患者携带TP53突变，7例患者携带复合EGFR突变（Q709G，S957T，A289T，G665C，G485S，V742I，L62R和V398I），没有发现对无进展生存期有显著影响。

　　截至2022年2月28日，中位随访时间37.3月，5例患者仍在组内，41例患者退组，其中27例疾病进展，9例因不良反应，1例死亡，4例其它原因。三年无进展率21.8%，中位无进展时间20.2月，客观有效率69.6%，中位总生存期仍未成熟。

　　※安全性

　　最常见的不良反应为腹泻（73.9%，3级以上4.3%），皮疹（63%，3级以上2.2%），贫血（58.7%，3级以上2.2%），甲沟炎（52.2%），口腔炎（50%，3级以上6.5%），血小板减少（47.8%），AST升高（43.5%），ALT升高（39.1%，3级以上2.2%），中性粒细胞减少（39.1%，3级以上4.3%），瘙痒（37%，3级以上4.3%），厌食（30.4%，3级以上8.7%），疲劳（26.1%，3级以上2.2%），白细胞减少（21.7%）。

　　因不良反应，2例患者奥希替尼减量，5例患者阿法替尼减量（包括2例加量至40mg后再减回20mg）；9例患者永久停药，其中肺炎5例，其中2例2级，3例3级，均发生在服用奥希替尼期，3级红斑1例，厌食和身体评分下降等3例。

　　※基因检测结果

　　利用二代测序技术对46例患者的基线外周血和26例患者的进展后外周血中游离DNA进行基因检测。

　　没有在26例进展患者的外周血中发现T790M,C797S突变，HER2扩增，以及其它新增EGFR突变。3例患者发生MET拷贝数增加，拷贝数分别为2.64，8.98和38.78。1例患者新增BRAFG469A突变。

　　5例携带复合EGFR突变的患者在疾病进展时有3例未检出。

　　以往研究显示，HER3过表达与肺癌的疾病进展和预后不良有关。本研究检测了患者的基线和进展后外周血中HER3配体的可溶性Heregulin（sHRG）水平，基线值范围67-221pg/ml，

　　平均值108pg/ml，与临床特征无直接相关性。sHRG水平在奥希替尼和阿法替尼治疗后，以及疾病进展后没有发生明显变化。

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