深入解读ADC药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域的新进展和未来研究探索。

　　HR+/HER2-乳腺癌约占总体乳腺癌的70%，其中大约2/3的人群为HER2低表达。近年来，ADC药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域取得了亮眼成绩，对乳腺癌治疗格局产生了重要影响。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于当地时间6月2日至6日在芝加哥盛大召开，本次大会一如既往公布了乳腺癌领域的突破性、前沿进展。诸如T-DXd和SG等新型ADC药物携系列成果惊艳亮相，备受领域学者重点关注。医学界肿瘤频道特邀青岛大学附属医院宋玉华教授深入解读相关研究进展，阐述ADC药物对HR+/HER2-晚期乳腺癌临床实践的影响，并展望未来的研究探索。

　　对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，探索post-CDK4/6i治疗已成为当前的研究热点。近年来，新型ADC药物在该领域取得了突破性进展，刚刚过去的2023年ASCO大会，对诸如T-DXd和SG等ADC药物最新研究数据进行了披露，能否请您分享一下这两个药物相关研究的重要结果？

　　宋玉华教授：CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）+内分泌治疗是目前国内外指南公认的针对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（不合并内脏危象）的标准一线治疗，但是该方案进展后，目前尚无标准治疗推荐。新型ADC药物如T-DXd和SG在HR+/HER2-（含低表达人群）晚期乳腺癌中均取得了突破性进展，为CDK4/6i耐药之后治疗策略提供了新方向。

　　DESTINY-Breast04（DB04）研究是在HER2低表达(IHC1+或IHC2+/ISH-)乳腺癌治疗领域开展的III期临床试验，研究证实，与医生选择的化疗（TPC）相比，接受T-DXd治疗的转移性HER2低表达乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)明显延长。该研究结果确立了HER2低表达为新的可靶向治疗获益人群，T-DXd成为针对HER2低表达晚期乳腺癌的标准治疗选择。

　　2023年ASCO大会中，DB04研究中针对HR+/HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌(mBC)患者的探索性生物标志物分析结果惊艳亮相（摘要号：1020）[1]。该研究通过从先前治疗后收集的肿瘤组织样本中分离的mRNA测序获得的PAM50基因表达来评估内在亚型（326例既往接受治疗的活检标本）。通过GuardantOMNI，在患者的基线（BL）循环肿瘤DNA（ctDNA）样本（414例）中评估了ESR1和PIK3CA突变以及与CDK4/6i抑制剂耐药相关的已知基因改变情况，并分析这些临床相关生物标志物与客观缓解率（ORR）和PFS的相关性。结果显示：

　　按照PIK3CA突变、ESR1突变进行分层的中位PFS获益结果见图2A和图2B。无论PIK3CA、ESR1突变状态如何，T-DXd组的中位PFS相对于TPC组更长。

　　PIK3CA突变：9.7个月vs6.2个月，HR0.60（0.40-0.91）；PIK3CA野生型：10.0个月vs4.8个月，HR0.50（0.35-0.70）。

　　ESR1突变：9.8个月vs6.9个月，HR0.67（0.47-0.97）；ESR1野生型：10.0个月vs5.3个月；HR0.43（0.29-0.62）。

　　按照内在亚型状态进行分层的中位PFS获益结果见图2C。无论内在亚型如何，T-DXd组的中位PFS相对于TPC组更长。

　　HER2富集：11.0个月vs2.7个月，HR0.15（0.05-0.40）。

　　LuminalA：13.0个月vs7.8个月，HR0.57（0.36-0.89）。

　　LuminalB：8.7个月vs4.8个月，HR0.60（0.40-0.92）。

　　CDK4/6i是否经治患者按照是否检测出CDK4/6i耐药标志物进行分层的PFS获益结果见图3。结果显示，接受或未接受过CDK4/6i治疗的患者中，无论是否存在CDK4/6i耐药标记物，与TPC组相比，T-DXd组的中位PFS更长。

　　CDK4/6i经治：

　　耐药标志物阴性：12.3个月vs8.4个月；HR0.57(0.33-1.00）。

　　耐药标志物阳性：9.5个月vs5.3个月。HR0.56(0.39-0.80)。

　　CDK4/6i未经治：

　　耐药标志物阴性：17.9个月vs7.1个月；HR0.26(0.10-0.65)。

　　耐药标志物阳性：9.7个月vs4.8个月。HR0.55(0.29-1.00)。

　　该研究表明无论内在亚型（LuminalA、LuminalB、HER2富集）、ESR1突变、PIK3CA突变或CDK4/6i耐药标志物如何，均观察到T-DXd相比TPC方案，具有显著的临床获益。提示T-DXd或能有效克服HR+/HER2-晚期乳腺癌常见治疗耐药，并且广泛覆盖HER2低表达获益人群，为临床增加了使用T-DXd的治疗信心。

　　TROPiCS-02研究旨在评估SG治疗既往在转移性疾病阶段接受过2-4线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性。2022年ASCO大会上，该研究已公布了主要研究终点PFS和次要研究终点OS的一次期中分析数据[2]，中位随访时间为10.2个月，尽管相比TPC组，SG的中位PFS具有显著获益[5.5个月vs4.0个月，HR0.66（0.53-0.83），p=0.0003]，但是第一次期中分析的OS数据并不成熟[13.9个月vs12.3个月，HR0.84（0.67-1.06），p=0.14]。

　　2022年ESMO大会公布了该研究第二次期中分析的总生存数据[3]，中位随访时间为12.5个月，相比TPC方案，SG的中位PFS[5.5个月vs4.0个月，HR0.66（0.53-0.83），P=0.0003]和中位OS[14.4个月vs11.2个月，HR0.79（0.65-0.96），P=0.020]均得到显著改善。

　　2023年ASCO大会，公布了该研究的最终OS分析数据（摘要号：1003）[4]。结果表明，随着随访时间的延长（中位随访时间12.75个月），相较于TPC组，SG的中位PFS[5.5个月vs4.0个月，HR0.65（0.53-0.81），p=0.0001]和中位OS[14.5个月vs11.2个月，HR0.79（0.65-0.95），p=0.0133]继续显示出持续改善。在PFS方面，T-DXd组的疾病进展和死亡风险降低35%；OS方面，疾病死亡风险降低21%。预设亚组的PFS和OS改善与总体意向治疗（ITT）人群基本保持一致。

　　并且在HER2低表达（IHC1+或IHC2+/ISH-)和HER2IHC0HR+/HER2-晚期乳腺癌中，SG与TPC相比均提高了生存获益，其结果与ITT人群一致。

　　HER2低表达组：

　　中位PFS：5.8个月vs4.2个月，HR0.60（0.44-0.82）；

　　中位OS：15.4个月vs11.5个月，HR0.75（0.57-0.97）。

　　HER2IHC0组：

　　中位PFS：5.0个月vs3.4个月，HR0.70（0.51-0.98）；

　　中位OS：13.6个月vs10.8个月，HR0.85（0.63-1.14）。

　　该研究结果表明，相比TPC，SG能为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来具有统计学意义和临床意义的PFS和OS改善，展现出较好的后线治疗潜力。

　　ADC药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域中的突破性进展，迅速推动了相关指南的更新，能否结合最新指南谈谈，当前的治疗格局如何？

　　宋玉华教授：在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局方面，国外的步伐相比国内迈得更大，这可能与药物可及性相关。但目前不管是国内还是国外，晚期一线治疗选择基本为CDK4/6i+内分泌治疗，其地位目前仍不可撼动。对于CDK4/6i治疗进展后的用药选择，2023年ESMO转移性乳腺癌指南[5]推荐的方案包括mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、CDK4/6i跨线治疗、口服SERD等，再次进展之后，对于HER2低表达乳腺癌患者推荐首选T-DXd治疗，这一推荐主要是基于DB04研究成果；对于HER2IHC0患者，指南推荐优选SG治疗，这一推荐主要是基于TROPiCS-02研究成果。

　　在DB04研究[6]中，T-DXd治疗既往在转移性疾病阶段接受过1-2线化疗且内分泌难治的HR阳性、HER2低表达乳腺癌患者，中位PFS长达10.1个月，中位OS长达23.9个月，ORR达到52.6%。而在TROPiCS-02研究[4]中，SG治疗既往在转移性疾病阶段接受过2-4线化疗且CDK4/6i经治的HR+/HER2-乳腺癌患者，其中位PFS、中位OS、ORR分别为5.5个月、14.5个月、21%。虽然并非头对头对比研究，并且两研究中的入组人群特点和治疗线数也不同，但从目前疗效数据上看，T-DXd或可作为HR阳性、HER2低表达乳腺癌患者更早线治疗的优选。

　　此外，从治疗人群范围来看，SG针对HER2低表达和HER20表达患者均有获益，而T-DXd目前仅针对HER2低表达乳腺癌患者有效。值得强调的是，目前T-DXd正在开展DB06研究，或将验证T-DXd在HER2超低表达乳腺癌患者中的临床疗效，从而进一步拓宽T-DXd获益人群边界。

　　关于ADC用药次序问题已经成为临床医生关注的重点话题，今年的ASCO大会公布了一项T-DXd和SG治疗排兵布阵的研究报道，能否结合该研究成果谈谈相关看法？

　　宋玉华教授：目前在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域中，关于T-DXd和SG的治疗排兵布阵成为临床医生思考的热点问题。2023年ASCO大会上公布了一项小样本研究（简称A3研究）（摘要号：1022）[7]，旨在评估一种ADC药物（ADC1）治疗进展后使用另一种ADC药物（ADC2）的用药模式在HER2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。

　　结果显示，在HR+/HER2-乳腺癌中，T-DXd序贯SG模式中，T-DXd的中位PFS为7.1个月，SG为2.4个月；SG序贯T-DXd模式中，SG的中位PFS为4.9个月，T-DXd为2.8个月。从数据上看，T-DXd早线应用组，患者的整体PFS2获益更长。提示T-DXd序贯SG模式，能为患者带来更长生存获益。但该研究仅为小样本试验，尽管为临床带来了一定的用药启示，尚且还需要更大样本量的研究数据佐证。

　　ADC药物还有许多临床研究正在积极开展中，能否谈谈其目前的研发概况？以及您对ADC药物未来的临床应用有怎么样的期待？

　　宋玉华教授：目前除了已获批的ADC药物之外，全球还有100多款ADC药物正处于研发阶段。主要聚焦的靶点包括HER2、Trop-2、HER3、LIV-1等等，诸如靶向HER2的ARX788、RC48、SHR1811，靶向Trop-2的SKB264、Dato-DXd，以及HER3-DXd等ADC药物正在积极开展临床试验。

　　随着研究的深入探索，ADC药物在乳腺癌领域正进入百花齐放的时代，展现出了广阔的前景和治疗潜力。并且ADC药物相关的临床研究也正在从后线到前线，从晚期到早期，从HER2阳性到HER2低表达，从单药到联合用药进行全线布局，有望覆盖乳腺癌全程治疗。

　　以T-DXd为例，在HER2阳性乳腺癌中，基于即将公布的DB05、DB11、DB09研究成果，T-DXd的全线布局值得期待。在HER2低表达乳腺癌中，除了DB04研究，T-DXd的其他探索同样令人备受鼓舞：

　　DB06研究纳入了既往2线内分泌治疗进展/内分泌治疗联合CDK4/6i一线治疗6个月内进展的HR阳性、HER2低表达晚期或转移性乳腺癌，并且研究还纳入了HER2极低表达患者（IHC0-1+）。有望探索T-DXd更早线应用价值，并且为确立HER2低表达下限值提供重要依据。

　　DB08研究旨在评估T-DXd联合化疗、内分泌治疗、AKT抑制剂、度伐利尤单抗+化疗在HER2低表达乳腺癌中的临床获益。有望进一步扩大T-DXd适应症，并破解其耐药难题。

　　TALENT研究评估了T-DXd单药对比T-DXd＋阿那曲唑新辅助治疗HR阳性、HER2低表达乳腺癌患者的疗效和安全性，初步证实了T-DXd新辅助治疗HR阳性、HER2低表达早期乳腺癌的临床活性。

　　总之，ADC药物的探索仍在继续，未来针对特定靶点，采用更加优效的可裂解连接子、高活性载药分子研发出更加强效且具有旁观者效应的新型ADC药物仍然是热点研究方向。随着新药的不断涌现，乳腺癌的治疗需要更加精准人群、精准分型、精准界定，遵循患者获益最大化、毒性最小化的整体治疗原则，通过不同层次、不同阶段的药物组合给患者提供更好的治疗，从而推动乳腺癌患者活得更长，活得更好。

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