基于Ⅰ/Ⅱ期TRIDENT-1试验的结果，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）和FDA近日先后将瑞普替尼（Repotrectinib）纳入优先审评，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。如果进展顺利，这款药物有望在今年下半年先后在中国及美国获批上市。Repotrectinib新一代口服多靶点靶向药，对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，能够克服多种对其他TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。这也将成为获批上市的第二代NTRK/ROS1抑制剂！

　　NTRK与NTRK抑制剂

　　神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、及各种肉瘤等。不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点，NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中，在NCCN指南中，NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。

　　第一代TRK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉罗替尼（Larotrectinib）和恩曲替尼（Entrectinib）已证实对NTRK融合阳性晚期实体瘤患者有效。FDA在2018年11月与2019年8月，批准了拜耳/Loxo的拉罗替尼（Larotrectinib，商品名：Vitrakvi）和罗氏/Ignyta的恩曲替尼（Entrectinib，商品名：Rozlytrek）上市；2022年4月，拉罗替尼在我国获批上市。7月，恩曲替尼在我国获批上市。

　　Repotrectinib作为新一代ROS1/TRKTKI，具有紧凑的三维大环结构，能够精准铆合到ATP结合位点，该结构有助于避免耐药突变的临床困扰。

　　Larotrectinib

　　2018年2月22日，NEJM正式发表Larotrectinib的综合研究结果。共包括三个临床研究：I期成人，I/II期儿童以及II期青少年和成人，一共55例患者共17种不同类型NTRK融合的恶性肿瘤。结果显示：客观缓解率（ORR）为75%（独立评审）和80%（医生评审）。总体安全性良好，大多为1-2级不良事件。

　　2020年柳叶刀上发表拉罗替尼临床数据：拉罗替尼治疗NTRK基因融合患者的17种肿瘤的ORR高达79%！其中有一些晚期患者的病灶完全消失。且不论癌种，均有效！在肺癌的治疗上也显示出很好的疗效。

　　Meta分析显示，无论患者是否合并脑转移，均具有很好的疗效，合并脑转移患者ORR也高达75%，具有很好的颅内活性。

　　根据2021年ASCO的最新研究进展来看，在一个3项临床试验中，共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗，其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型，其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗，45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗；27%的患者既往未接受过全身治疗。其中ORR为75%（95%CI68-81）：CR为22%，PR为53%，SD为16%，PD为6%；中位缓解持续时间（DoR)为49.3个月（95%CI27.3–无法估计）；中位PFS为35.4个月（95%CI23.4-55.7）；未达到中位总生存期（OS）。

　　2022年，6月24日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，由拜耳（Bayer）公司提交的硫酸拉罗替尼口服溶液（larotrectinib）的上市申请已获得批准。

　　Entrectinib

　　恩曲替尼为TRKA/B/C、ROS1和ALK蛋白的强效抑制剂，适合NTRK1/2/3、ROS1或ALK融合基因突变的实体瘤患者，并且可以通过血脑屏障。因其适用于广泛的实体瘤以及超强的疗效被人们所俗知，甚至被称为“神药”！

　　申请数据来源主要由三项试验构成，其中包括两项I期试验ALKA-372-001、STARTRK-1和一项II期全球篮子试验STARTRK-2。

　　在ALKA-372-001中：这是一项多中心、开放性、剂量递增I期临床试验，对携带TRKA/B/C、ROS1或ALK基因融合的晚期或转移性实体瘤患者，进行间歇性和连续性Rozlytrek给药。

　　STARTRK-1是一项多中心、开放性、剂量递增I期临床试验，对于NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的实体瘤患者，通过标准剂量递增方案评估Rozlytrek的安全性和耐受性，并确定推荐II期剂量。

　　STARTRK-2是一项全球性、多中心、开放性II期临床试验，针对携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的实体瘤患者。

　　试验包含超过19种组织病理学的10种肿瘤类型：肉瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、神经内分泌癌、胰腺癌、妇科癌症和胆管癌等。

　　试验的主要终点是由独立中心审查委员会（BICR）根据RECISTv1.1标准评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）；次要终点包括中枢神经系统转移患者的ORR和DoR。

　　千锤百炼，超越自我ORR可达62%！

　　在2021年ESMO大会上更新的数据来看，研究共纳入121例晚期/转移性NTRK融合阳性实体瘤患者；患者平均年龄57岁，40.5%的患者接受过≥2线治疗；平均治疗时间为11.0个月，中位生存随访时间为25.8个月。最新数据显示，总人群ORR为61.2%（在基线没有CNS转移的人群中：恩曲替尼治疗的总体人群ORR为62.1%，基线转移人群，ORR也高达57.7%）；总人群中，19例患者达到完全缓解（CR）。中位缓解持续时间（DoR）为20.0个月；中位PFS为13.8个月；中位OS为33.8个月。恩曲替尼再度刷新疗效数据，为晚期/转移性NTRK融合阳性实体瘤患者带来更长生存。

　　针对不同瘤种，恩曲替尼疗效惊艳众人！其中，恩曲替尼治疗肉瘤患者ORR为57.7%，DoR为15.0个月；治疗MASC患者ORR达83.3%，DoR未成熟；治疗NSCLC患者ORR为63.6%，DoR为19.9个月；治疗胰腺癌患者ORR达75%，DoR为12.9个月。

　　血脑屏障的一项重要机制为脑微血管内皮细胞上高表达的外排转运蛋白，如P-糖蛋白（P-gp），而恩曲替尼为P-gp的弱底物，相较于拉罗替尼、克唑替尼，恩曲替尼与P-gp的亲和力更低、相互作用更弱，因而能够更好地穿透血脑屏障，在CNS内达到有效浓度并保持良好活性。

　　在2021ESMO中，基线伴CNS转移可测量病灶亚组（11例）经恩曲替尼治疗后颅内ORR（IC-ORR）可达63.6%！其中3例患者达到CR；中位IC-DoR为22.1个月；中位IC-PFS为19.9个月。令人振奋的是，基线不伴CNS转移亚组患者在恩曲替尼治疗期间100%无CNS进展。可见，对于已经发生CNS转移的人群，恩曲替尼可发挥显著的颅内抗肿瘤活性、带来确切的临床生存获益；对于未发生CNS转移的人群，恩曲替尼具有潜在的CNS保护作用。

　　Repotrectinib

　　TRIDENT-1研究纳入了ROS1融合阳性和NTRK融合阳性的晚期实体瘤患者，分别进入Ⅱ期研究的6个扩展队列（EXP-1~6队列)，其中EXP-5和EXP-6纳入NTRK融合阳性实体瘤患者；Repotrectinib推荐剂量为160mgqd、持续14天，若可耐受，则加量至160mgbid。主要终点为ORR，次要研究终点包括持续缓解时间（DOR）、临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等。

　　在TRKTKI经治患者中（既往应用TKI包括Entrectinib、Larotrectinib、Selitrectinib和Cabozantinib，占比分别为50%、48%、11%和2%），86.4%的患者接受过1个TKI前线治疗，13.6%接受过2个TKI前线治疗，50%在基线时有NTRK溶剂前沿突变。

　　数据截至2022年8月24日，EXP-5和EXP-6分别有35例和44例患者可进行疗效评价，两组NSCLC患者占比分别为60%和29.5%。

　　EXP-5的35例可评估患者的ORR达54%（95%CI：36.6%~71.2%），DOR数据未成熟，中位至缓解时间（mTTR）为1.8个月（范围：1.6~10.9个月）。

　　EXP-6纳入的44例可评估患者的ORR为43.2%（95%CI：28.3%-59.0%），DOR数据未成熟，mTTR为1.87个月（范围：1.7~3.7个月）。

　　EXP-6中具有NTRK溶剂前沿突变的22例可评估患者的ORR为50%（95%CI：28.2%~71.8%），DOR数据未成熟，mTTR为1.87个月（范围：1.7~3.7个月）。

　　PBI-200

　　2022年7月，FDA已授予PBI-200孤儿药资格，用于治疗NTRK融合阳性实体瘤患者，包括原发性和脑转移性患者，PBI-200是一种口服、高效和选择性的TRK激酶抑制剂，由PyramidBiosciences设计用于克服在第一代TRK抑制剂中观察到的广泛的靶向耐药突变。

　　PBI-200将在NTRK融合阳性晚期或转移性肿瘤（包括原发性和转移性中枢神经系统肿瘤）患者的1/2期PBI-200-101试验（NCT04901806）中进行进一步评估。二代NTRK抑制剂梦想照进现实，为NTRK融合患者治疗再添一把利器。

　　靶向治疗难逃耐药的魔咒，NTRK作为肿瘤治疗中的重要靶点，耐药后的再治疗是临床的难点，如今二代NTRK抑制剂苗头正盛，相信在不就的将来会惠及更多患者，助力肿瘤慢病化管理。

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