早期乳腺癌中，HER20与HER2低表达的临床病理特征如何，是否具有预后意义。

　　近年来，多项回顾性研究已经探讨了HER2低表达在早期乳腺癌中的预后意义，但并未达成一致结论。近日，《CancerTreatmentReviews》（IF：13.608）发表了一项Meta分析，评估了HER20和HER2低表达在早期乳腺癌患者的临床病理特征和生存预后方面是否存在差异[1]。该项Mata共纳入23项回顾性研究，包括636,535例患者。结果显示，在HR+患者中，HER2低表达发生率为67.5%，而在HR-患者中为48.6%。根据HR状态对临床病理特征进行分析发现，在HR+患者中，绝经前人群比例在HER20组明显更高（66.5％vs61.8％），而在HR-患者中，肿瘤分级G3（74.2％vs71.5％）、年龄小于50岁（47.3％vs39.6％）和T3-T4肿瘤（7.7％vs6.3％）在HER20组中更高。HER2低表达与无病生存期（DFS）和总生存期（OS）明显改善相关，独立于HR状态。该项Meta分析为进一步揭示HER2低表达早期乳腺癌的临床病理特征及预后价值提供了重要循证医学证据。现攫取重要内容整理如下，以飨读者。

　　01、方法

　　在PubMed（Medline）、CochraneLibrary、EMBASE以及ClinicalTrials数据库进行文献检索，并搜索了在ASCO、ESMO和SABCS大会中发表的摘要。使用以下检索式搜索至2022年11月1日发表的研究：HER2-lowORERBB2-lowORHER2/neu-lowORHER2-levelORERBB2-levelORHER2/neu-level)AND(breastcancerORbreastneoplasmORbreastcarcinoma。

　　本项Meta分析的主要目的是评估HER20与HER2低表达在临床病理危险因素和生存方面是否存在差异，次要目的是根据HR状态评估这些参数是否有差异。因此，将根据HR状态对每个因素进行亚组分析。年龄、绝经状态、肿瘤分级、HR状态、T分期和N分期被评估为临床病理危险因素。接受新辅助治疗的患者使用T和N进行临床评估，直接手术的患者则使用病理学评估。如果至少有两项研究报告了所评估参数的结果，则将其纳入汇总分析。

　　具有特定患者选择标准的研究不纳入在标准分析中。例如，仅纳入N0-N1患者的研究不包括在分期分析中，仅评估HR-患者的研究不纳入在HR状态分析中。生存分析同样使用这一标准，如仅评估HR+患者的研究不纳入在共同生存分析评估，仅纳入在仅评估HR+患者的亚组分析中，并进行汇总分析。所有研究均为回顾性研究，多变量Cox回归结果更能反映生存状况，因此，进行了基于Cox回归的生存率汇总分析。

　　02、结果

　　文献基本特征及文献质量评价

　　通过对数据库和会议论文的全面检索，共检索到1,314篇文献，最终筛选出23篇（均为回顾性研究）纳入本次Meta分析，其中1项研究是对先前发表的前瞻性随机试验进行的回顾性分析。22项研究已发表全文在学术期刊，1项研究为会议摘要（ASCO2022）。4项研究仅纳入特定乳腺癌分期的患者，6项研究仅纳入HR+或HR-患者，这些研究在相关临床病理危险因素分析时未被纳入其中。

　　本项Meta分析共包括636,535例患者，其中HER20和HER2低表达组分别为224,416例（35%）和412,119例（65%）。22项研究的患者总数为83,038例，而另1项会议摘要则包括553,497例美国国家癌症数据库（NCDB）中的患者，由于存在把握度过高导致的偏倚风险，单独进行分析。

　　排除了6项仅纳入HR表达患者的研究，剩下的17项研究共包括630,930例患者。在这些患者中，539,037例（85%）为HR+，91,935例（15%）为HR-。HR+患者中HER2低表达的占比为67.5%，而HR-组的HER2低表达为48.6%。

　　采用NOS进行质量评分，其中7篇文献为高质量，16篇文献为中等质量。本次Meta分析中的回顾性研究数据推广至中等质量的研究群体。漏斗图显示有明显发表偏倚。

　　根据HER2状态分析临床病理特征

　　年轻（<50岁）、绝经前、G3、HR-、高Ki-67、T3-4和淋巴结阳性是高危临床病理因素。在HR-患者的汇总分析中，HER20和HER2低表达的患者分别占21.7%和10.9%（OR：2.38，95%CI2.14-2.64）。与HER2低表达组相比，HER20组中绝经前（60.2%vs.55.1%；OR：1.16，95%CI1.10-1.22），G3（32.3%vs.24.9%；OR：0.40，95%CI1.31-1.50）和高Ki-67（51.6%vs.47.9%；OR：1.44，95%CI1.23-1.69）的发生率显著升高。

　　在对年轻<50岁（24.4%vs.21.7%；OR：1.01，95%CI1.23–1.69）和T3-4（7.0%vs.6.8%；OR：1.01，95%CI0.86–1.19）的患者进行汇总分析时，未发现HER20组和HER2低表达组之间的明显差异；但HER2低表达组的淋巴结阳性更高（24.5%vs.27.6%；OR：0.93，95%CI0.92–0.94）。HER2状态与临床病理因素关系的详细分析结果见图2。虽然在排除Jiang等人的研究后进行的单独分析发现了数值差异[2]，但并未引起统计学差异。

　　根据HR状态分析临床病理特征

　　在年龄方面，HR+患者的HER20和HER2低表达组间无差异（50.6%vs.49.2%；OR：0.91，95%CI0.79-1.05）；但在HR-患者中，50岁以下的患者比例在HER20组中更高（47.3%vs.39.6%；OR：1.36，95%CI1.20-1.55）。

　　在绝经前状态方面，HR+患者的绝经前人群的比例在HER20组显著高于HER2低表达组（66.5%vs.61.8%；OR：1.18，95%CI1.09-1.26），而HR-患者中两组相似（62.3%vs.62.6%；OR：1.02，95%CI0.89-1.16）。

　　在肿瘤分级方面，HR+患者的G3级肿瘤发生率在两组间无明显差异（21.1%vs.20.6%；OR：1.00，95%CI0.95–1.04）；但HR-患者中HER20组的G3发生率更高（74.2%vs.71.5%；OR：1.16，95%CI1.06-1.26）。

　　在肿瘤分期方面，HR+患者的T3-T4肿瘤比例相似（5.2%vs.4.8%；OR：1.08，95%CI0.99-1.18），而HR-患者的HER20组发生率更高（7.7%vs.6.3%；OR：1.21，95%CI1.03-1.41）。

　　尽管Ki-67升高和N分期在汇总分析中存在一些数值差异，但HER20和HER2低表达治疗组之间没有显著差异。

　　总人群中DFS和OS结果

　　包括39,691例患者的8项研究报告了DFS结果。多变量cox回归结果的汇总分析显示，HER2低表达组DFS明显更优，降低复发风险13%（HR：0.87；95%CI0.83-0.92，I2：45%，p<0.001）。

　　包括592,877例患者的8项研究报告了OS的Cox回归结果。汇总分析显示，HER2低表达组的OS优于HER20组（HR：0.82；95%CI0.74-0.91，I2：63%，p<0.001）。排除Jiang等人的研究进行的敏感性分析显示异质性消失，并且发现HER2低表达组优势更为明显（HR：0.79；95%CI0.72-0.88，I2：12%，p<0.001）。

　　不同HR状态的DFS和OS结果

　　共38,782例患者的11项研究报告了HR+患者的DFSCox回归结果。包括8324例患者的9项研究报告了HR-患者DFS的Cox回归结果。汇总分析均显示，HER2低表达组的DFS更优（HR+患者中：HR：0.88；95%CI0.83-0.94，I2：0%，p<0.001。HR-患者中：HR：0.87，95%CI0.79-0.97，I2：34%，p<0.001）。

　　包括513,304例患者的9项研究报告了HR+患者的OSCox回归结果。共83,990例患者的9项研究报告了HR-患者的OSCox回归结果。汇总分析均显示，HER2低表达组的OS优于HER20组（HR+患者中：HR：0.87，95%CI0.78-0.96，I2：45%，p<0.001。HR-患者中：HR：0.86，95%CI0.84-0.89，I2：0%，p<0.001）。排除Jiang等人研究后，HER2低表达组的总生存期优势仍然存在。

　　03、讨论

　　本项Meta分析对包含636,535例患者的23项研究进行了汇总分析。结果显示，HER20通常与不利风险因素更相关，未观察到HER2低表达组和HER20组在年龄和T分期方面的显著差异。HER20组的绝经前、G3分级、高Ki-67比例较高，而HER2低表达组淋巴结阳性比例较高。基于HR状态的分层分析显示：

　　在HR+患者中，HER20与绝经前状态相关；而其他风险因素在HER2低表达和HER20组间无显著差异。

　　在HR-患者中，年龄更小、组织学分级更高以及肿瘤分期更晚与HER20相关。

　　无论HR状态如何，HER2低表达均与所有患者的DFS和OS预后改善相关。

　　另外，本次Meta分析显示，HER2低表达发生率为65%，但该比例因HR状态而异，HR+患者中HER2低表达比例为67.5%，而HR-患者中HER2低表达的发生率为48.6%。然而，根据HER2状态评估时，HER20患者的HR-比例（21%）高于HER2低表达组的HR-比例（11%）。HER2低表达作为单独的乳腺癌病理亚型及其预后意义仍存在争议[3-5]，这些差异是否由HR状态导致尚不明确。总体而言，本项Meta分析结果提示HR表达与HER2表达呈正相关。HER2状态可能具有独立于HR状态的不同预后意义。但根据目前的研究数据无法完全阐述揭示HR-患者中HER2表达的影响更为显著的原因。

　　本项Meta分析探索了HER2状态与临床病理危险因素之间的关联，以及HER2在生存方面的预后意义，但并未使用基因组学数据来确定HER2低表达能否作为单独的病理亚型。相比于临床病理风险因素分析，关于HER2低表达能否作为单独的病理亚型，基因组和转录组的研究较少。Schettini等人分析了1,576例患者的临床病理学和PAM50内在亚型分布数据，揭示HER2低表达乳腺癌的分子特征[6]。结果显示：

　　在HR+乳腺癌中，与HER20相比，HER2低表达患者中luminalA型的发生率更高（58.9%vs.51.8%）；而luminalB型（33.4%vs.34.9%）和基底样亚型（1.9%vs.8.0%）的发生率更低。

　　在HR-乳腺癌患者中，HER20与HER2低表达组间的内在亚型分布未见显著差异。

　　HER2富集型的发生率在HR+患者的HER20和HER2低表达组间相似，但在HR-患者中，HER20的发生率显著高于HER2低表达组（9%vs.7%）。

　　单个基因表达数据结果与内在亚型的一致，与HER20相比，HER2低表达肿瘤的增殖相关基因显著下调，而HR+相关基因上调。

　　总之，该研究表明，HER2低表达乳腺癌十分复杂，具有较高的异质性，在不考虑HR状态的情况下无特定的预后意义。

　　Agostinetto等人进行了类似研究，并报道了关于PAM50内在亚型分布在HER20和HER2低表达组间的差异：

　　在HR-患者中，HER2低表达与HER20存在内在亚型分布的显著差异，而在HR+患者中未观察到这种差异；

　　基底样亚型是HER20和HER2低表达两组中常见的亚型，HER2富集型发生率在HER2低表达组更高（13.7%vs.1.6%）。

　　评估ERBB2mRNA表达水平与亚型的关系发现，HR+/HER2低表达肿瘤的ERBB2表达水平高于HR-/HER2低表达肿瘤，这一结果与PAM50内在亚型分析结果相矛盾，引起了人们对PAM50数据能否足够区分不同亚型乳腺癌的顾虑，需要进行更多基因组学和转录组学相关研究阐明这个问题。

　　上述两项研究共同揭示HR+乳腺癌的分子特征仅与激素状态相关，HER2表达对分子差异无明显影响，但在HR-患者中，HER20和HER2低表达肿瘤间可能存在潜在的分子差异。

　　在2022年SABCS大会中，一些研究报道了HER2低表达的临床病理和分子特征。

　　RxPONDER研究（HER2-19）纳入了4,588例早期HR+/HER2-乳腺癌患者，评估HER20或低表达对临床结局的影响。结果显示，HER2低表达和HER20均不影响早期绝经前或绝经后患者的临床获益。

　　BansalR等人的研究中（HER2-12）使用CarisLifeSciences数据库，对HER2低表达乳腺癌进行了基因组和转录组分析，该数据库共有19,789例患者，其中HER2低表达为4349例（22%），低于既往研究中报道的比例；在HR-患者中，HER2低表达的PIK3CA突变发生率显著高于HER20组，而其他特征无显著区别。

　　ARTEMIS研究（HER2-01）纳入了367例三阴性乳腺癌患者，发现HER2低表达与雄激素受体表达以及脂肪酸、类固醇激素代谢相关的基因上调有关；基因表达分析还显示HER20与HER2低表达肿瘤对新辅助治疗耐药的驱动因素存在差异。

　　Dai等人（HER2-09）分享了736例中国早期乳腺癌患者的基因组和转录组分析结果，在HR-患者中，HER2低表达肿瘤与HER20的分子特征存在显著差异。

　　Galve等人的研究（P1-07-09）纳入了297例高基因组风险的HR+早期乳腺癌患者，发现HER2低表达与HER20表达在临床病理特征和生存结局方面均无显著差异。而Mutai等人的研究（这一研究被筛选入本项Meta分析）纳入了608例高基因组风险患者，结果显示，与HER20表达相比，HER2低表达与OS和DFS显著改善相关。

　　Ahmed等人（HER2-08）通过RNA测序，回顾性分析了来自Tempus数据库的1545个乳腺癌样本，揭示HER2低表达乳腺癌由不同分子亚型组成。

　　AntonioMarra等人（HER2-07）介绍了对3608个标本进行全基因组分析的结果[15]，其中63%的患者为转移性乳腺癌。根据HR状态分层后，在组织学亚型、肿瘤分级、疾病分期（原发性肿瘤）、突变特征和肿瘤突变负荷方面，HER20和HER2低表达组间无差异。但在HR+患者中，HER20患者的TP53突变（33%vs25%）和CDKN1A突变（1%vs0%）发生率高于HER2低表达患者。另外，探索性分析显示，将HER2低表达分成HER21+和2+，在HR+肿瘤中，与HER20表达相比，HER22+在编码转录因子（如MYC和YAP1）以及DNA损伤反应（如FAM175A和BRCA2）方面显示出更高的基因变异频率。在HR-肿瘤中，HER22+在总体和转移灶中观察到更高频率的PIK3CA突变。总之，HER2低表达肿瘤似乎并不代表一种独特的病理亚型；但在基因组水平上发现了一些差异，随着HER2IHC表达细分为1+和2+时，这些差异更加突出。

　　Tarantino等人（HER2-05）通过对1847例转移性乳腺癌患者样本的全基因组分析分享了中HER2低表达表型的数据。其中，29%的样本为原发肿瘤。结果显示，除ERBB2等位基因数量更高之外，HER2低表达肿瘤的基因组相比HER20无差异。这一研究结果支持了HER2低表达乳腺癌不是一个独立分子亚型的观点。但需要注意的是，该研究中只有29%的样本为原发肿瘤，其他均为转移性肿瘤。HER2表达被认为是一个动态过程，患者的HER2表达状态可能会在治疗后发生变化。因此，将转移期的研究结果适用于早期阶段时应谨慎对待。

　　Denkert等人（HER2-06）介绍了HER2表达动态过程的重要数据[17]。该研究纳入了Ⅲ期PENOLOPE-B研究的1,119例HR+/HER2-患者，分析了437例接受新辅助化疗后仍有残留病灶的患者数据，结果显示，新辅助治疗前后会导致患者发生HER2低表达和HER20的相互转换，14.4%的患者从HER20转换为HER2低表达；22.7%的患者为HER2低表达转化为HER20。此外，治疗前HER2低状态与改善侵袭性疾病的DFS相关。然而，残余肿瘤的HER2低表达并未被发现具有预后意义。这些研究结果表明HER2表达是一个动态过程，可在初始治疗的样本中观察到其主要预后特征。

　　本项Meta分析中纳入的文献均为回顾性研究，具有不同的随访持续时间，且生存率也存在差异，因此进行多变量Cox回归分析以减轻混杂因素对生存结局的影响。结果显示，HER2低表达组的DFS和OS均显著优于其他组，且这一获益趋势不受HR状态影响。本项Meta分析的最大数据集来自Jiang等人的研究[2]，该研究纳入了NCDB的553,497例早期乳腺癌患者，结果显示，无论HR状态如何，与HER20相比，HER2低表达与DFS和OS改善相关。2022SABCS大会中报道的DanielPeiffer等人（HER2-11）的研究纳入了NCDB的1,191,389例转移性乳腺癌患者，结果显示，中位随访时间为54个月，在HR-患者中，与HER20相比，HER2低表达在2期（HR：0.93，95%CI0.90–0.96）、3期（HR：0.92，95%CI0.88–0.96）和4期（HR：0.92，95%CI0.87-0.97）患者中与更长的OS率相关。相反，在HR+患者中，HER2低表达仅与4期患者（HR：0.96，95%CI0.92-0.99）的OS改善相关。在同一研究中，研究人员将HER2低表达分为两类（IHC1+和2+）进行了探索性分析，结果显示，与HER20相比，HER22+的患者OS获益更为明显。在HR-患者中，有利于HER2低表达的HR降低至0.86。在HR+组中，在之前无差异的3期患者中观察到HER2低表达的显著变化（HR0.96，95%CI0.93-0.99）。本次Meta分析以及对NCDB数据的综合分析均表明，HER2表达水平可能是早期乳腺癌的独立预后因素，并且这种效应在HR-患者组中更加明显。

　　04、总结

　　总体而言，本项Meta分析表明，HER2低表达与HER2-早期乳腺癌的DFS和OS改善相关，独立于HR状态。并且，HER2低表达与更有利的临床病理特征相关，尤其是在HR-患者中。这些结果表明，HER2低表达可能是早期乳腺癌的一种颇具前景的预后标志物。然而，需要进一步研究来明确HER2低表达在早期乳腺癌升阶梯或降阶梯治疗策略方面的作用。此外，HER2低表达的标准化可以确保其在在临床实践中作为生物标志物的准确性和可靠性。

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