肺癌发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤前列，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%-85%，在我国癌谱里长期“霸榜 ”。近年来，随着基因检测及分子靶向治疗的发展，NSCLC的诊疗已经取得了飞速的进展，特别是驱动基因阳性患者群体获得了前所未有的生存获益，其中，ALK阳性晚期NSCLC已进入“慢性病”范畴。在漫长的抗癌之路上，ALK阳性NSCLC患者的全程管理变得愈发重要。特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院主任医师褚倩教授和湖南省肿瘤医院主任医师邬麟教授就NSCLC的综合诊疗与科学管理现状进行介绍。

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　随着肺癌靶点的发现和药物研发的进展，靶向治疗极大地改善了驱动基因突变阳性NSCLC的临床预后。邬麟教授指出，间变性淋巴瘤激酶(ALK)是晚期NSCLC的重要治疗靶点，ALK阳性NSCLC具有发病年龄较低，脑转移发病率较高等特点，在NSCLC患者中约占3%-7%，尽管发病率不高，但由于我国人口基数巨大，ALK阳性NSCLC患者每年新发病例数也接近3.5万，临床患者数量不容小觑。

　　ALK-酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)的出现，使得ALK阳性NSCLC患者生存时长得到突破。此前ALEX研究证明，阿来替尼用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗可为患者带来明确的生存获益4。ALESIA研究则进一步提示，针对亚洲ALK阳性晚期NSCLC患者，阿来替尼可表现出更为优异的疗效5：经过至少5年的随访，意向治疗(ITT)人群中，阿来替尼组患者中位无进展生存期(PFS)长达41.6个月(HR 0.33)，且5年生存率(OS率)高达66.4%;阿来替尼也是目前对比克唑替尼在5年OS率方面有明确获益趋势的ALK-TKI。

　　邬麟教授表示，近年来 ALK-TKI 处于不断更新、不断研发的状态，ALK 阳性患者的诊疗有了更多的选择;ALESIA研究亮眼的PFS数据提示阿来替尼在治疗亚洲人群方面显示了相当明显的优势，带领中国ALK阳性NSCLC治疗迈入“长生存”时代，点燃了患者的生存希望。

　　褚倩教授指出，随着一、二、三代ALK-TKI陆续获批，彻底改变了ALK阳性NSCLC患者的治疗格局。然而，如何进行靶向治疗药物的选择成为当下值得深入探讨的问题。ALK作为临床中相对罕见的治疗靶点，ALK阳性NSCLC患者数量也相对较少，因此临床中难以招募足够数量的患者进行大型随机对照试验(RCT)，以进行不同ALK-TKI药物的疗效和安全性的头对头比较。而网络荟萃分析(NMA)提供了一种整合直接与间接证据的分析方法，可以弥补这一临床研究空白。

　　一项纳入了14项RCT的NMA分析，对化疗、克唑替尼、阿来替尼(600mg BID)、低剂量阿来替尼(300mg BID)、洛拉替尼等9种治疗方案在ALK阳性晚期NSCLC一、二线治疗中疗效和安全性差异进行了评估，限制平均生存时间(RMST)模型的证据表明，与克唑替尼相比，直到33个月(所有纳入试验中随访时间短)，阿来替尼的OS改善平均等级高(RSMD，1.13个月[95%CI，-1.32~3.61])。阿来替尼、洛拉替尼和塞瑞替尼之间没有显著差异，这三种药物明显优于其他四种治疗方法。对于全球患者的一线PFS，洛拉替尼似乎是选择，其次是阿来替尼和布格替尼。与克唑替尼类似，塞瑞替尼的性能明显低于其他ALK抑制剂。然而，对于亚洲患者，与其他治疗相比，阿来替尼一线治疗为患者带来的PFS提升亦相对更高，拟合分段多项式(FP)模型(P=1)预测显示，在更长时间随访中，阿来替尼或将成为改善PFS的选择。

　　褚倩教授表示，NMA可以通过汇总治疗同类疾病的多种干预措施的研究证据，进行定量化的统计分析比较并对所有研究组的有效性/安全性等进行排序，从而有效填补RCT或传统Meta分析未能解决的证据空白。基于上述NMA分析结果，阿来替尼或可成为亚洲ALK突变阳性NSCLC患者一线治疗的方案之一。然而，患者能够长时间存活下来时，肺癌防治将面临从“活下来”到“活得好”的新考验，需要对临床的治疗策略做出不断的优化和调整。

　　邬麟教授指出，随着患者生存期的延长，ALK阳性晚期NSCLC患者临床诊疗逐渐进入“慢病化管理”时代，延长生存期不再是患者的治疗目标。世界卫生组织(WHO)提出，癌症诊疗方案旨在治愈或延长患者生命，并确保癌症幸存者的生活质量，“高质量长生存”的治疗理念，逐渐步入临床医生与患者的视野。

　　AE管理对提高患者用药依从性，改善患者生活质量至关重要。ALESIA研究对阿来替尼和克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性进行了评估，结果显示阿来替尼在具有更长的治疗持续时间的前提下，安全性也更好，是目前在III期临床研究中≥3级不良事件的发生率较克唑替尼更低(48.0% vs 54.8%)的ALK-TKI5。在比较9种不同的治疗方案的NMA分析结果显示，不论用药剂量如何，阿来替尼均是患者安全的一线治疗选择。另一项发表在《Lung Cancer》的NMA，分析比较了6种ALK-TKI的毒性特征，结果显示，3~4级AE发生率分别为：阿来替尼(16.2%)、克唑替尼(46.4%)、布格替尼(63.7%)、恩沙替尼(75.6%)、塞瑞替尼(78.3%)和洛拉替尼(91.6%)，进一步提示了阿来替尼或许是目前安全的ALK-TKI药物8。2023 WCLC所公布的MAIC分析数据亦提示，阿来替尼对比洛拉替尼的3级及以上AE发生风险明显更低[洛拉替尼(CROWN研究)vs 阿来替尼(ALESIA研究)，RR=1.79，95%CI：1.13-2.82]。不仅如此，相关数据表明阿来替尼引起的呼吸系统、神经系统、心血管系统、消化系统和泌尿系统的严重不良事件发生率均相对更低。同样，相关药代动力学综述提示，阿来替尼与其他基础疾病药物合用时，用药剂量无需进行过多调整，真实世界中医生给药时顾虑更少，这为实现“高质量长生存”也提供了进一步的保障。

　　褚倩教授表示，如今ALK阳性NSCLC已进入慢病管理时代，癌症治疗理念已经转变为“在更好控制疾病的同时获得更佳的生活质量”。为确保患者能够长期、稳定地接受药物治疗，在选择治疗药物时应充分考虑药物安全性与患者依从性。

　　邬麟教授指出，尽管ALK-TKI在ALK阳性NSCLC患者中取得了良好的疗效，但大部分患者最终都会产生耐药现象。为了提高患者的整体效益，治疗药物不仅需要具有卓越的临床疗效和安全性，还需要具备相对明确的耐药机制，以指导后续的临床治疗。

　　相关研究显示，阿来替尼具有相对明确的耐药机制，在阿来替尼耐药患者中，有高达53%的患者出现了G1202R、V1180L或I1171T/N/S等ALK耐药突变。幸运的是，三代 ALK-TKI洛拉替尼几乎对目前已知的所有ALK继发性突变有效。一项来自日本的回顾性、多中心、观察性研究评估了对ALK阳性NSCLC 患者在一线阿来替尼治疗失败后，给予洛拉替尼治疗的临床疗效，研究结果表明，对于阿来替尼治疗后失败的患者继续使用洛拉替尼能够从中获益。

　　褚倩教授表示，二代TKI序贯三代TKI的治疗模式能为患者带来更长生存，值得参考。随着ALK-TKIs在晚期患者中研究的不断深入，其临床优势得到了反复验证，人们开始探索其在早期患者中的临床价值。2023ESMO大会初次发布的ALINA研究数据显示，阿来替尼用于ALK阳性早期NSCLC的手术后辅助治疗可以降低患者76%的疾病复发转移或死亡风险，患者的中位治疗持续时间为23.9个月，仅有5%的患者因不良事件而中止治疗，这无疑为患者长期治疗和获得长期生存获益提供了更多保证。

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