结直肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤之一，且发病率和死亡率呈上升趋势。对于可切除结直肠癌，外科手术仍然是重要的治疗手段，但即使接受了手术切除，仍有约20%-30%的患者会出现术后复发或转移，而术后辅助治疗是可切除结直肠癌术后患者防治复发转移的重要方法。目前，辅助化疗是可切除结直肠癌术后患者的标准辅助治疗，但常规化疗疗效欠佳。近年来，免疫治疗已成为多种恶性肿瘤的重要治疗手段，也同样在晚期结直肠癌中显示出显著获益，并且持久稳定。为了使更多结直肠癌患者在更早阶段获益，研究人员已经在辅助治疗阶段展开了免疫联合化疗方案的探索。

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　为加强直肠癌诊疗的学术交流、传播肿瘤新治疗理念，本期邀请江苏省肿瘤医院彭颖教授分享一例IIIB期直肠癌患者的诊疗经过，朱梁军教授进行点评，以期为可切除直肠癌临床治疗方案的选择与患者管理提供思路和参考。

　　基本情况

　　? 患者男性，51岁。

　　? 因“直肠癌术后6周余”入院。

　　术前检查及治疗：

　　? 于外院行肠镜检查示：距肛缘12-17cm左侧壁见溃疡样病变，大小约4.0×5.0cm，覆污苔及血痂，周围粘膜堤样增生，取活检6块示：低分化癌。

　　? 术前未行放化疗

　　手术情况：

　　? 2023.3.1于外院行“腹腔镜(直肠根治术)”。

　　? 术后病理示：标本类型：直肠癌(Dixon手术)切除术标本;肿瘤大小：最大径4cm;组织学类型：小细胞神经内分泌癌;浸润性癌到最近切缘的距离：50mm。脉管侵犯：阴性;肠壁内大血管侵犯(IMVI)：阴性;肠壁外大血管侵犯(EMVI)：阴性;肿瘤出芽：中;浸润性癌发生的息肉类型：未见;肿瘤结节：见肿瘤结节1个;区域淋巴结：查见淋巴结2/15枚见癌转移;远处转移：无法确定。

　　? 病理分期(pTNM，AJCC8版)：IIIB期(T3N1bM0);其他病理改变：未见。免疫组化：CD56(+)、CgA(部分+)、INSMI(部分+)、Ki67(约90%+)、SSTR2(-)、Syn(部分+)、D2-40(未显示脉管侵犯)、ERG(未显示脉管侵犯)、S-100(未显示神经侵犯)、CK20(-)、CK7(-)、PanCK(部分+)、villin(部分+)。特殊染色结果：弹力纤维(未显示神经侵犯)。

　　临床诊断

　　1、恶性肿瘤免疫治疗

　　2、手术后恶性肿瘤化学治疗

　　3、直肠恶性肿瘤，小细胞神经内分泌癌，pTNM：T3N1bM0，IIIB期

　　4、高血压

　　5、2型糖尿病

　　6、冠状动脉粥样硬化性心脏病

　　治疗经过

　　2023.3.24行“顺铂(20mg d1-5)+依托泊苷(0.1g d1-3)q3w”方案治疗1周期。

　　治疗后复查：

　　? 胸部(2023.4.13)：两肺纹理增多，两肺见斑片条索影及斑点结节影，拟慢性炎性改变。

　　? 腹部(2023.4.13)：直肠癌术后，术区见高密度缝线影，术区及前结构致密肿胀，拟术后改变为主请结合临床，建议随诊复查：直肠系膜筋膜内见多发稍大淋巴结(3-144、149等)，肝胃韧带间、腹膜后及两侧盆壁散在小淋巴结。

　　2023.4.13行“依托泊苷(0.15g d1-3)+卡铂(600mg d1)+阿得贝利单抗(1500mg)”方案治疗1周期，后于当地医院继续免疫联合化疗治疗3周期，末次化疗时间为2023.6.26，停用化疗后，使用阿得贝利单抗单药，治疗至今。

　　治疗后复查：

　　? 胸部(2023.7.13)：两肺纹理增多，两肺见斑片条索影及斑点结节影，拟慢性炎性改变，较前相仿。

　　? 腹部(2023.7.13)：直肠癌术后，术区见高密度缝线影，术区及前结构致密肿胀，拟术后改变为主，较前好转，请结合临床，建议随诊复查:直肠系膜筋膜内见多发稍大淋巴结(3/135、142等)，较前稍缩小。肝胃韧带间、腹膜后及两侧盆壁散在小淋巴结。

　　腹部(2024.4.23)：结合病史，直肠癌术后化疗后改变，直肠周围、纸前见多发小淋巴结灶，弥散受限，增强扫描见强化。直肠周围脂肪间隙清晰。双侧精囊腺对称，大小形态正常腹后发小淋巴结，较大者短径约0.6cm，弥散受限，增强扫描可见强化。右侧髂骨及椎右侧见斑片状T2WI压脂稍高信号，增强扫描未见强化。腰低部皮下见条片状T2WI稍高信号。

　　病例总结

　　该患者确诊为直肠恶性肿瘤，小细胞神经内分泌癌(T3N1bM0，IIIB期)。于外院行肠镜检查示：距肛缘12-17cm左侧壁见溃疡样病变，大小约4.0×5.0cm，取活检6块示：低分化癌。2023.3.1行“腹腔镜(直肠根治术)”，术后病理示：小细胞神经内分泌癌。病理分期(pTNM，AJCC8版)：IIIB期(T3N1bM0)。于2023.3.24行“顺铂+依托泊苷”方案辅助治疗1周期，复查发现直肠系膜筋膜内见多发稍大淋巴结。2023.4.13改为行“依托泊苷+卡铂+阿得贝利单抗”方案治疗1周期，后于当地医院原方案治疗3次，末次化疗时间为2023.6.26，后行阿得贝利单抗单药治疗至今，疗效评价为疾病稳定，治疗期间无明显不良反应，目前DFS已超过1年。

　　治疗心得

　　手术切除是结直肠癌患者获得长期生存的重要手段，国内外指南也都建议适合手术的结直肠癌患者进行手术切除，但接受手术切除的患者术后仍有可能出现复发或转移，而术后辅助治疗可消除隐匿性微转移病灶、消灭术后残留的肿瘤细胞、改善无病生存期(DFS)和总生存期(OS)，增加治愈机会。《国家卫生健康委员会中国结直肠癌诊疗规范(2023版)》指出，TNM分期I-III期的患者都可以进行手术治疗，对于I期肠癌患者，手术后不需要化疗;有高危因素的II期肠癌患者需要化疗，而III期肠癌患者都需进行辅助化疗。然而患者从辅助化疗中的获益仍然有限，临床中亟需更为安全、有效的辅助治疗方案。鉴于免疫联合治疗在结直肠癌等多种恶性肿瘤中表现出的显著获益，免疫联合治疗有望前移至辅助治疗阶段，为可切除结直肠癌患者带来更多获益，但目前指南中尚无辅助免疫治疗的推荐用药。

　　阿得贝利单抗作为一种新型PD-L1抑制剂，在研发之初选择了IgG4抗体类型。相比IgG1，IgG4天然没有补体依赖的细胞毒性作用(CDC)，且抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)、吞噬作用(ADCP)和细胞因子释放(ADCR)效应皆较弱。ADCR效应的降低，一方面可以减少IL-8的释放，增强免疫疗效，另一方面可以减少IL-6的释放，减少免疫相关不良反应的发生。而且根据多项研究的结果数据，阿得贝利单抗治疗所报告的不良反应严重程度大多为1级或2级，总体安全性较好。

　　本例患者确诊为直肠恶性肿瘤、小细胞神经内分泌癌(IIIB期)，接受“腹腔镜(直肠根治术)”后，采用“依托泊苷+顺铂”治疗1周期，影像学检查发现：直肠系膜筋膜内见多发稍大淋巴结(3-144、149等)，肝胃韧带间、腹膜后及两侧盆壁散在小淋巴结。依据指南推荐和药物安全性特征以及患者体能状态，于2023.4.13治疗方案改为“阿得贝利单抗+依托泊苷+卡铂”，2023.7.13复查提示疾病稳定(SD)。目前患者DFS已超过1年，持续SD，且治疗期间无明显不良反应，阿得贝利单抗+依托泊苷+卡铂方案为IIIB期直肠癌术后患者提供了一种十分有潜力的治疗方案。目前，已有多项探索免疫联合化疗辅助治疗结直肠癌的临床研究正在积极开展中，期待最终结果的公布，惠及更多结直肠癌患者。

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