随着新药的不断涌现，多发性骨髓瘤(MM)患者生存期延长，但部分患者经多线治疗后仍面临复发的难题。近年来，单克隆抗体、嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞和双特异性抗体(双抗)等直接靶向肿瘤表面抗原的免疫疗法成为当前MM重要的治疗方向，进一步改善了复发/难治MM(RRMM)患者的预后。特立妥单抗是全球获批的BCMAxCD3双抗，正在举办的2024年欧洲血液学会(EHA)年会上公布了其治疗三重暴露RRMM患者的MajesTEC-1中国队列研究结果。值此之际，特邀上海长征医院杜鹃教授、四川大学华西医院牛挺教授接受采访，结合MajesTEC-1研究结果，分享三重暴露RRMM患者的诊疗现状以及特立妥单抗在其中的应用。

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　对于既往接受过蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节剂(IMiDs)和抗CD38单抗治疗的RRMM患者，目前有哪些未被满足的需求?

　　杜鹃教授：MM的治疗从以细胞毒药物为主的时代进入到以PI、IMiDs和抗CD38单抗联合方案为主的新药时代，使患者的生存获益得到了显著提升。但部分MM患者历经多线治疗后面临选择匮乏的困境，为其后续治疗带来较大挑战。对于既往接受过PI、IMiDs或抗CD38单抗的患者，其后线治疗选择范围受限。而如今新兴的免疫治疗，尤其是BCMA×CD3双抗或者CAR-T细胞等为患者带来了新的治疗选择。

　　牛挺教授：我中心先前发表了MM治疗损耗率及其相关危险因素的真实世界研究，该研究显示MM各线治疗损耗率较高且随着治疗线数增加呈现上升趋势，每一线治疗后约50%的患者由于死亡或失访未能接受后续治疗。随治疗线数增加，MM患者体能状态更差、伴合并症和疾病分期晚期的患者比例更高，变得更加难治，包括治疗持续时间、缓解深度、至疾病进展时间和生存质量都随治疗线数的增加而下降。对于既往接受过PI、IMiDs和抗CD38单抗治疗的RRMM患者，LocoMMotion研究显示，尽管真实世界中有超过90种治疗组合可选，但无一种被推荐为有效的治疗方案。

　　特立妥单抗助力RRMM患者实现深度持久缓解

　　MajesTEC-1中国队列研究结果提示特立妥单抗可为中国RRMM患者带来深度而持久的应答，能否请您谈谈该研究的设计思路?

　　杜鹃教授：特立妥单抗是全球获批用于既往接受过3种治疗的RRMM患者的BCMA×CD3双抗，从MajesTEC-1全球队列研究2来看，特立妥单抗治疗呈现出快速且持久的缓解，其安全性亦较为可观。

　　中国队列研究在整体设计上与全球设计理念一致，同样针对既往接受过≥3线治疗的复发难治患者，包括PI、IMiDs和抗CD38单抗。患者接受特立妥单抗递增给药后，接受1.5mg/kg皮下给药，每周一次，若缓解持续，可降低给药频率，以此提高患者耐受性，降低不良反应的发生率。MajesTEC-1中国队列研究3主要终点为ORR，关键的次要终点为应答时间、≥非常好的部分缓解率、≥完全缓解(CR)率、微小残留病灶(MRD)阴性率、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。尽管目前该研究的入组患者数有限，但实际上我们已然看到了不错的临床疗效。

　　对于MajesTEC-1中国队列数据在这次EHA的亮相，您觉得有哪些亮眼数据?对于特立妥单抗用于治疗RRMM有什么值得期待的地方?

　　牛挺教授：特立妥单抗治疗三重暴露的RRMM患者，缓解持续时间长，生存获益显著。中位随访15个月，中位DOR、PFS和OS均未达到，12个月DOR率、PFS率和OS率分别为78.5%、68%和83.5%，展示了中国患者应用特立妥单抗可以获得深度且持久的缓解。

　　尽管在中国已有部分PI、IMiDs以及单抗类药物获得批准，然而中国RRMM患者依然存在着尚未被满足的治疗需求。其中，中老年MM患者、伴有肾功能不全等合并症、伴有髓外侵犯或移植后复发的高危患者，实际上都需要诸如特立妥单抗这样的新药进行治疗。

　　杜鹃教授：中国队列入组的RRMM患者既往接受治疗的中位线数为5，既往在临床中，患者在经历多次复发后其平台时间会愈发短暂，所以以往认为在复发3至4次后可能便无太多治疗选择。而MajesTEC-1中国队列数据表明，既往接受过≥3线治疗的RRMM患者经特立妥单抗治疗后76.9%的患者获得缓解，且均为≥非常好的部分缓解;中位至缓解时间仅为1.4个月;这相当于一个疗程后患者就能见效，快速缓解是临床期待能在肿瘤负荷相对较高的RRMM患者治疗中看到的，总体上期望能够更早地使患者得到缓解并控制疾病，从而使患者生活质量得以改善，整体生存时间得以延长。此外，中位随访15个月，≥CR率为57.7%，而严格意义的完全缓解率也达到50%，共有69%的患者获得了MRD阴性。这也表明在临床上特立妥单抗为患者带来了更多的临床获益。当然，我们仍期望对该数据进行更长时间的随访，尽管病例数不多，但从国际研究来看，该研究结论已非常明确，即特立妥单抗在RRMM中的临床获益是非常令人欣慰的。

　　作为MajesTEC-1中国队列研究的leading PI之一，对于特立妥单抗的治疗，您有哪些经验或者感受可以分享?

　　牛挺教授：我们在各中心病例的治疗过程中可以看到，特立妥单抗对于中国RRMM患者确实能够带来良好的临床获益，这其中包括特立妥单抗治疗后患者的缓解可以持续、MRD阴转，以及在特殊人群中应用也能获得较好疗效。MajesTEC-1中国队列研究中1例患者让我印象深刻，该患者既往接受过三线治疗，包括PI，IMiDs、抗CD38单抗和自体造血干细胞移植，最后一线治疗后2个月就出现疾病进展，伴髓外包块。该患者随后进入MajesTEC-1研究接受特立妥单抗单药治疗，3个月后髓外浆细胞瘤缩小约85%，随着治疗的持续，肿瘤直径乘积逐渐缩小到正常(851.90mm→53.36mm)。患者从早期的部分缓解，到1年后浆细胞瘤消失，疗效评估为CR，并很快获得更深一步严格意义的CR。安全性方面，患者仅在特立妥单抗递增剂量阶段出现过一次1级的细胞因子释放综合征，没有发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征。中间有间断出现呼吸道感染，予以对症治疗。截至目前，该患者参与特立妥单抗的单药临床试验已达24个月，并获得了显著生存获益，其CR状态也已持续12个月之久。所以，我们非常期待特立妥单抗未来在中国RRMM患者中的应用，可以为更多患者带来福音。

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