B细胞淋巴瘤是一组起源于淋巴组织的恶性肿瘤，不同亚型具有不同的治疗方法和预后，其中大B细胞淋巴瘤(LBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和边缘区淋巴瘤(MZL)均是较为常见的B细胞淋巴瘤亚型。单克隆抗体通过靶向多种肿瘤特异性抗原来表达其对淋巴瘤的活性，在过去十年中，新型单克隆抗体的单药和联合治疗方案在这三类B细胞淋巴瘤的治疗方面取得了一定进展。

                                                                                                                                   图片来源于网络，侵删

　　莫妥珠单抗(Mosunetuzumab，Mosun)是1:1结构的靶向CD20/CD3的双特异性抗体，可重定向T细胞结合并清除B细胞，获FDA批准用于治疗复发/难治(R/R) FL3。近期在欧洲血液学年会(EHA)上公布了一系列最新研究进展，表明莫妥珠单抗单药或联合治疗方案对于LBCL、FL和MZL具有持久的缓解和可控安全性。邀请厦门大学附属第一医院徐兵教授、北京大学肿瘤医院谢彦教授对研究进行解读，以飨读者。

　　本文亮点集锦

　　Oral 233：莫妥珠单抗对R/R FL的高危患者的疗效和安全性与总体人群一致

　　Post 1127：莫妥珠单抗一线治疗FL和MZL显示高缓解率和MRD阴性率

　　PB 2987：固定周期的莫妥珠单抗-维泊妥珠单抗(Mosun-Pola)联合方案对原发难治和早期复发的LBCL患者具有较高的缓解率和可控的安全性，且与总体人群一致

　　莫妥珠单抗单药治疗惰性B细胞淋巴瘤取得良好疗效

　　莫妥珠单抗是一种全长人源化Ig-1抗体，靶向CD3和B细胞抗原CD20，其双重靶向激活并重定向患者现有的T细胞，通过将细胞毒性蛋白释放到B细胞中消除恶性B细胞3。一项单臂、多中心、2期研究探究了莫妥珠单抗单药治疗R/R FL患者的疗效和安全性，2022年Lancet刊登了该研究的初步结果，显示固定疗程的莫妥珠单抗具有良好的安全性，并诱导高完全缓解(CR)率，可作为门诊方案给药4。2024年EHA大会公布了该项研究的亚组分析结果，证明莫妥珠单抗对R/R FL高危患者同样具有良好的疗效和安全性。

　　【Oral 233】莫妥珠单抗对R/R FL 的高危患者亦具有持久缓解和可控安全性

　　此项研究纳入18岁以上的1-3a级R/R FL患者，均接受过≥2线治疗(包括抗CD20单抗和烷化剂治疗)，ECOG PS评分为0-1。主要终点是独立审查委员会评估的CR率。将患者分类为：自开始1线治疗起24个月内出现疾病进展(POD24)和非POD24、3线治疗和4线以上治疗、<65和≥65岁，评估各高危亚组的疗效和安全性。

　　分析共纳入90例患者，中位年龄为60岁，基线患者中位既往治疗线数为3线，69%为上一次治疗难治，既往抗CD20疗法难治的患者达79%，53%的患者双重难治。

　　结果显示，中位随访37.4个月，总人群客观缓解率(ORR)和CR率分别为70%和54%。高危亚组中，POD24组的CR率为60%，4线以上治疗组的CR率为55%，≥65岁组的CR率为67%，与总体人群一致。

　　莫妥珠单抗可带来持久的缓解， 36个月，在非POD24和POD24组患者中观察到相似的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)获益，与4线以上治疗组相比，3线治疗组的PFS获益更高(54.3% vs 36.3%)。

　　莫妥珠单抗治疗的所有亚组的安全性均可控，各亚组的安全性特征与总体安全性一致。大多数感染发生在前4周，≥65岁患者的严重感染发生率与总体人群一致(16.7% vs 20.0%);中性粒细胞减少并发严重感染的情况很少见(1%)，9%的患者开始接受免疫球蛋白治疗。CR患者在完成固定周期治疗后中观察到B细胞和免疫球蛋白的恢复。

　　莫妥珠单抗在R/R FL和MZL中的疗效得到证实，为了进一步验证其在初治FL和MZL患者中的疗效和安全性开展了一项单中心、开放标签、研究者发起的临床试验。

　　【Post 1127】莫妥珠单抗一线治疗FL和MZL显示高缓解率和MRD阴性率

　　该研究针对未经治疗、有治疗指征的FL或MZL患者，患者接受皮下莫妥珠单抗单药治疗8个周期，在第1周期递增剂量(5/45/45 mg)。8个周期后进行PET-CT检查，病情稳定(SD)或部分缓解(PR)的患者可接受6个周期的维泊妥珠单抗(Pola)和奥妥珠单抗。

　　研究纳入35例患者，31例患者可评估有效性，35例可评估安全性。27例患者完成所有莫妥珠单抗治疗，ORR和CR率分别为100%和77%。21例患者有基线和治疗样本可用于微小残留病灶(MRD)检测，其中，莫妥珠单抗治疗8个周期后71%的患者检测不到MRD(<1ⅹ10-6)，81%的患者达到CR，其余患者为PR。

　　莫妥珠单抗联合方案治疗侵袭性B细胞淋巴瘤的新进展

　　Mosun-Pola方案已被证明对R/R LBC患者具有良好的疗效和安全性7。此次EHA年会报告更新了中位随访24.7个月后原发难治或早期复发的LBCL亚组的结果。

　　【Poster 2983】 固定周期的Mosun-Pola方案在原发难治和早期复发的LBCL患者中显示出良好的疗效和安全性

　　在该研究的R/R LBCL队列中，患者至少接受过一线治疗(包括抗CD20单抗治疗)且不适合移植，疾病类型包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL)、转化后的滤泡性淋巴瘤(tFL)和3b级FL，入组患者均接受固定周期的Mosun-Pola方案治疗。研究的主要终点是独立审查委员会评估的最佳ORR。

　　纳入的98例患者中，45例(46%)为原发难治患者，27例(28%)为早期复发患者。原发难治亚组中，51.1%的患者接受过1线治疗，77.8%的早期复发亚组和64.3%的总人群既往接受过≥2种治疗。

　　结果显示，亚组患者从Mosun-Pola的治疗中持久获益，原发难治患者和早期复发患者的ORR分别为48.9%和74.1%，2线治疗和3线以上治疗的患者疗效一致。

　　与原发难治患者相比，早期复发患者的缓解持续时间(DOR)相似，但PFS更长。原发难治患者的DOR和PFS分别为20.5个月和8.1个月，早期复发患者的DOR和PFS分别为20.8个月和12.7个月。

　　Mosun-Pola治疗原发难治和早期复发LBCL患者的安全性可控，且与总体人群一致。所有细胞因子释放综合征(CRS)均发生在C1阶段，都为低级别并在后续治疗中得到解决。原发难治和早期复发LBCL患者治疗相关免疫效应细胞相关的神经毒性综合征(ICAN-S)的发生率分别为4.4%和11.1%。

　　徐兵教授：FL是最常见的惰性B细胞淋巴瘤，总体预后较好，但目前认为FL无法根治，复发不可避免，随着复发线数的增加，患者预后逐渐变差。针对R/R FL患者，特别是对于多线复发和POD24的患者，目前尚无标准治疗方案，是FL治疗的难点。

　　莫妥珠单抗的单药治疗方案在既往研究中已显示高CR率和可控的安全性。此次研究将患者进一步分层，显示高危亚组患者的CR率与总体人群一致，POD24患者具有持久缓解和PFS获益，同时3线治疗的患者在PFS、DoCR和CR方面的获益均优于4线以上治疗的患者，提示在较前线使用莫妥珠单抗可获得更好的结局。安全性方面，大多数严重感染发生在前4周期，并且大多能得到缓解，所有患者均在接受莫妥珠单抗治疗后出现外周血B细胞耗竭，但在治疗结束后逐步恢复。莫妥珠单抗作为一种门诊固定周期治疗，可为具有各种基线和疾病特征的R/R FL患者带来良好的获益/风险，为日后R/R FL患者的规范化诊疗提供了新的可能。

　　谢彦教授：LBCL是一类常见的具有侵袭性和异质性的非霍奇金淋巴瘤，大约10%-15%的患者表现出原发难治，此类患者预后较差，中位OS约为6个月。此外，在惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)中，深度缓解常与较长的生存期相关，MRD分析目前已应用于FL。同时也有研究表明，MRD是脾MZL患者POD24和生存结局的独立预后因素。

　　Mosun-Pola免疫联合方案在针对R/R LBCL的固定疗程治疗中，展现了显著的治疗效果。此次亚组分析结果显示，对于原发难治和早期复发的患者，尽管其对1线治疗的反应较差，Mosun-Pola联合治疗方案仍能使这类患者在ORR和CR率上获得持久获。Mosun-Pola联合方案的探索仍在继续，目前一项3期研究正在开展，旨在对比Mosun-Pola与R-GemOx(利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂)方案的疗效和安全性。在初治FL和MZL患者中，莫妥珠单抗治疗的患者达到了深度缓解，治疗8个周期后71%的患者达到MRD阴性，这对未来患者的长期缓解和生存均有获益。未来随着更多研究的开展，相信会对患者的治疗方案和治疗目标有新的提升和更新，助力更多患者进入长缓解、长生存。

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