临床中约40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变，该突变可导致PI3K信号通路异常激活，刺激肿瘤增殖、转移和侵袭，并且与乳腺癌治疗耐药密切相关，从而使治疗更具挑战性。近年来，Inavolisib(GDC-0077)等PI3Kα抑制剂在PIK3CA突变晚期乳腺癌治疗中取得了诸多突破性进展，有望开启乳腺癌精准靶向治疗新时代。

                                                                                                                                               图片来源于网络，侵删

　　在精准治疗、检测先行的当下，如何帮助更好认识、应用PIK3CA基因突变检测成为关键。基于此，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院胡欣教授，结合PIK3CA基因突变情况，分享PIK3CA基因突变检测方法，进一步助力规范检测，为乳腺癌精准治疗保驾护航。

　　PI3K-AKT-mTOR信号通路(即PAM通路)在多种瘤种异常激活，参与肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡等生命过程的调控，是抗肿瘤药物研发的重要靶点。PIK3CA基因负责编码p110α蛋白，而p110α是PAM通路上游PI3K信号分子的催化亚基，所以PIK3CA突变可导致氨基酸替换，并异常激活p110ɑ蛋白，由此引起PI3K/AKT通路信号失调，促进肿瘤细胞生长、繁殖。同时，PAM通路过度激活也是乳腺癌治疗耐药的重要机制之一，因此PIK3CA突变也是导致乳腺癌内分泌治疗、化疗和靶向治疗耐药的重要因素。

　　PIK3CA突变在乳腺癌患者中普遍存在。据统计，在ER+/HER2+患者中，PIK3CA突变发生率高达51.6%，在ER+/HER2-患者中可达到48.7%，在ER-/HER2+患者中PIK3CA突变发生率也可达到30.0%。并且有研究显示，与癌症基因组图谱数据库中西方人群的乳腺癌患者比较，中国乳腺癌患者PIK3CA突变的发生率更高。此外，PIK3CA突变与乳腺癌患者预后较差密切相关，11项HR+、HER2-转移性乳腺癌患者临床试验的荟萃分析显示，PIK3CA突变是乳腺癌患者生存差的预后影响因素。

　　然而，在真实世界中，尽管乳腺癌患者中PIK3CA突变高发，但PIK3CA突变检测率不高。在近日举行的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会中，一项来自美国的回顾性队列研究5分析了HR+/HER2-晚期乳腺癌PIK3CA/AKT1/PTEN变异的检测模式和流行率。结果显示，患者整体的突变率较高，含有至少一个PIK3CA/AKT1/PTEN变异的比例达到55%;但在2017年到2021年间，仅有37%患者接受了第二代基因测序(NGS)检测;同时，患者接受检测的时机较晚，其中患者从确诊晚期乳腺癌到初次PIK3CA检测的的时间为148天，92%~93%的患者基因检测在一线治疗开始之后。因此，这项研究提示目前临床实践中对于PIK3CA突变的检测仍然不够充分，PIK3CA突变检测还有待进一步普及。

　　既往Ⅲ期SOLAR-1研究6已证实，在芳香化酶抑制剂(AI)经治的PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌中，PI3K抑制剂与内分泌治疗联合使用可显著提高无进展生存期(PFS)，且与无PIK3CA突变的患者相比(中位PFS 7.4个月vs 5.6个月)，伴有 PIK3CA突变的HR+乳腺癌患者从PI3K抑制剂治疗中获益更多(中位PFS 11.0个月 vs 5.7月)。这意味着PIK3CA突变检测结果可作为预测患者预后的指标，以预测HR+/HER2-晚期乳腺癌患者对PI3K抑制剂药物治疗的反应，识别可能受益于PI3K靶向治疗的目标患者。

　　基于该研究结果，2019年NCCN乳腺癌临床实践指南(V2版)将PIK3CA突变检测纳入推荐7：HR+/HER2-晚期乳腺癌可行PIK3CA突变检测，PIK3CA突变检测样本类型包括肿瘤组织及外周血液循环肿瘤DNA(ctDNA，液体活检);如果液体活检检测结果为阴性，建议再用肿瘤组织进行检测。

　　国内的《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识(2022)》(以下简称共识)也基于循证依据及国际指南推荐，建议在HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗后疾病进展时应通过活检进行PIK3CA基因突变检测1：PIK3CA突变检测使用肿瘤组织或血浆ctDNA样本均可。晚期乳腺癌患者基因检测优先选择活检组织样本进行检测。若患者血浆ctDNA样本未检测到PIK3CA突变，建议尽量获取肿瘤组织样本进一步检测确认PIK3CA突变状态。

　　随着精准治疗的发展，目前新一代PI3K抑制剂Inavolisib在PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的III期INAVO120研究中呈现出积极的结果，其数据显示，在中位随访21.3个月时，Inavolisib三联治疗方案可实现PFS超双倍获益(15.0个月 vs 7.3个月)。同时，INAVO120还是使用肿瘤组织或血浆ctDNA样本，经全基因组测序(CGP)检测确定PIK3CA突变的PI3K抑制剂研究。目前国家药监局药品审评中心(CDE)已授予Inavolisib治疗PIK3CA突变HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌优先审评资格，将加快药物上市速度。相信该药物上市后，将进一步提前PIK3CA突变检测时机，提高在晚期一线治疗决策前进行PIK3CA突变检测的必要性。

　　目前指南推荐的PIK3CA突变检测方法主要包括实时荧光定量RT-PCR和二代测序(NGS)。然而，尽管两种PIK3CA突变检测方法有效，但距离广泛应用于临床还面临着如下局限性：第一，PIK3CA突变检测目前尚未纳入乳腺癌常规检查中，在临床上主要是单个患者进行检测;第二，在临床实践中，组织样本检测仍是乳腺癌标准样本，对如何选择样本进行PIK3CA检测尚未明确;第三，由于成本较高，NGS检测相比RT-PCR仍然有着低适用性，尚未被广泛采用;第四，虽然RT-PCR性价比高，但其性能差异可能会影响临床选择。

　　至于具体的检测规范，首先，对于检测样本的选择，根据国内共识建议使用肿瘤组织或血浆ctDNA样本均可，优先选择新鲜石蜡包埋肿瘤组织进行检测，如不可及可考虑以往石蜡包埋肿瘤组织或切片、血浆等1;同时，PIK3CA突变状态的分布在原发肿瘤和转移肿瘤中相似，因此可使用原发肿瘤或不同转移病灶的活检组织样本或存档组织样本;此外，如果有>1 个肿瘤样本，可选择肿瘤细胞较多的样本，并遵循商业检测说明书中的指导。

　　其次，在检测时机上，鉴于PIK3CA突变的预后预测价值，以及Inavolisib新的循证医学证据，建议在晚期一线治疗前进行PIK3CA突变检测，以筛选PI3K靶向治疗的优势人群。最后，在检测流程及检测方法上，由于任何变量(DNA 数量、质量、时间点、检测部位)都可能导致液体样本与组织样本之间缺乏一致性，所以如果患者血浆ctDNA第一次检测结果为阴性，则建议取肿瘤组织样本进一步检测确认PIK3CA突变状态。PCR和NGS检测两种方法具有不同的侧重，我们需要注意两者在性能上的潜在差异。目前，临床上高质量的商用PCR试剂盒，如Cobas和Therascreen均可用于PIK3CA突变检测，可检测出大多数已知的和充分表征的PIK3CA热点突变(符合INAVO120研究条件)。但是有条件的情况下，仍然建议患者使用NGS检测。因为NGS相较于PCR灵敏度更高，可以检测到更多数量和谱系异常的PIK3CA突变，并且有相应的指南推荐。在INAVO120研究中，Inavolisib三联方案在肿瘤携带较少见突变的患者中亦表现出同样的生存获益，如果没有NGS检测，识别这些患者将非常困难。

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