奥希替尼作为第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，在EGFR突变阳性非小细胞肺癌的治疗中表现出显著疗效。然而，患者不可避免地会产生耐药性。奥希替尼的耐药机制主要可分为EGFR依赖性和非依赖性两大类。EGFR依赖性机制包括EGFRC797X和L718Q等二次突变等，非依赖性机制涉及旁路信号通路激活（如MET扩增）、下游信号通路激活（如RAS-MAPK和PI3K-AKT通路）、细胞周期基因改变（如CCND1/2和CDK4/6扩增）、组织学转化（如小细胞肺癌转化）等。

　　阿法替尼是第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对多种EGFR突变敏感。

　　阿法替尼还对EGFRKDD（激酶区复制）突变敏感，对NRG1融合也有一定疗效。

　　NSCLC中HER2基因变异包括HER2错义突变，20外显子插入突变和扩增。

　　HER220外显子插入突变通过将氨基酸序列插入α-C螺旋的C端使α-C螺旋向药物结合袋方向移位，从而使α-C螺旋处于内向活性构象。P环和α?C螺旋整体移动进入到结合袋中导致结合袋的尺寸总体减小，产生空间位阻，阻碍开始一代和第三代EGFR抑制剂与HER220外显子插入突变的结合。HER220外显子插入突变的主要三种亚型中，A775_G776insYVMA比G776delinsVC和P780_Y781insGSP具有更显著的空间位阻效应。阿法替尼具有通过仲胺基团间接连接至喹唑啉核的更小的1氯氟苯环末端基团，使得阿法替尼能够适合于空间上受阻的结合袋中。

　　然而阿法替尼对HER220外显子插入突变的临床疗效并不理想。NICHE研究纳入了10例A775_G776insYVMA突变，仅1例部分缓解，5例疾病稳定。一项指定患者药物使用计划中纳入了10例A775_G776insYVMA突变，2例部分缓解，4例疾病稳定。刘哲峰等的一项回顾性研究纳入了19例HER220外显子插入突变NSCLC患者，ORR为15.8%，中位PFS和OS分别为4.5月和11.5月。方文峰等的一项回顾性研究纳入了32例HER2突变NSCLC患者，包括14例A775_G776insYVMA突变，8例错义突变，5例G778_P780dup突变，5例G776delinsVC突变，ORR15.6%，DCR68.8%，中位PFS3.2月，

　　另外亦有一些文献报道显示阿法替尼对HER2蛋白胞外结构域（ECD）、跨膜结构域（TMD）和细胞内结构域（ICD）的几种错义突变有效个例，如G660D、V659E、R896G和S310Y等。

　　Chia-ChiHsu等（2019）在一位接受奥希替尼治疗后产生耐药的NSCLC患者的血浆cfDNA中检测到HER2外显子16跳跃突变（HER2D16）和HER2扩增。HER2D16可以形成同源二聚体，也可与EGFR形成异源二聚体，通过非Src依赖的途径（不同于乳腺癌中的机制）激活NSCLC细胞的下游信号通路，从而导致奥希替尼耐药。体外研究中，奥希替尼联合阿法替尼可以逆转HER2D16介导的耐药。

　　BobT.Li等（2015）用FISH检测了175例未经靶向药治疗的NSCLC患者样本，HER2扩增（HER2/CEP17≥2）比例为3%，HER2多倍体（HER2GCN≥4且HER2/CEP17<2）比例为26%。用Sanger测序检测了其中148例，检出4例（3%）HER220外显子插入突变，这4例患者不含其它驱动基因和HER2扩增。

　　MisakoNagasaka等（2021）用NGS检测了12946例（其中1551例为EGFR突变）NSCLC患者的样本，HER2扩增（HER2GCN>6）比例为1.1%，HER2突变比例为1.5%，HER2扩增和突变共存者有10例。HER220外显子插入突变占HER2突变比例为69%（135/197），其中6例（6%）合并HER2扩增。1551例EGFR突变患者中，检出16例（1.1%）HER2扩增，8例（0.5%）HER2突变（S310F突变5例，S310Y、G660D和Q57R突变各1例）。

　　gorOdintsov等（2023）用NGS检测了5075例（含肺腺癌3802例，肺鳞癌531例）NSCLC患者的5769份样本。肺腺癌患者中HER2扩增（HER2GCN≥6）比例为0.9%（36例），其中18例（A组）不含驱动基因，9例（B1组）合并HER2突变，9例（B2组）合并其它驱动基因，见图7。作者认为HER2扩增既可作为原发驱动基因（A组患者），多见于有吸烟史的男性患者，也可作为继发/共同驱动基因（B1和B2组患者），多见于轻度/不吸烟患者。

　　阿法替尼和曲妥珠单抗对H2170（HER2扩增肺鳞癌细胞株）和Calu-3（HER2扩增肺腺癌细胞株）的IC50在0.4-11.3nM间，但在H2170、Calu-3和MSK-LX-29（EGFRL858R+HER2扩增）小鼠肿瘤模型实验中显示无效，见图8。原因可能是阿法替尼10mg/kg（相当于临床剂量40-50mg）的剂量不足于抑制HER2扩增，而更高的剂量（15mg/kg）难以耐受。

　　EGFR突变NSCLC患者中，HER2高度扩增和EGFRT790M突变一般是相互排斥的。

　　宋正波等的一项回顾性研究（2021）中，阿法替尼治疗12例HER2扩增NSCLC患者的临床疗效为：ORR33%，中位PFS3.3月，中位OS13.4月。

　　ABCD二期临床试验纳入了28例经奥希替尼治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者，接受了阿法替尼联合贝伐单抗的治疗，ORR17.9%，DCR78.6%，中位PFS2.7月，中位DOR9.0月，中位OS9.3月。1例完全缓解和4例部分缓解患者均为T790M阴性。

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