Zongertinib，一款勃林格殷格翰在研的口服、选择性HER-2靶点小分子抑制剂，既往的研究成果振奋人心，在“94%患者肿瘤实现病灶缩小”、“疾病控制率达99%”、“可穿透血脑屏障”的惊艳疗效基础上，依然兼顾了口服靶向药的安全性和耐受性。2025年初提交的上市申请已获受理，未来可能改变HER-2突变非小细胞肺癌的治疗格局，惠及其他HER-2异常的肺癌患者，以及HER-2异常的其他实体瘤患者。

　　HER-2是ERBB/HER家族中一种酪氨酸激酶受体，过多HER-2的存在会导致细胞增殖的失控和肿瘤的发展，肿瘤表现出较强的转移和浸润能力，对化疗的敏感性较差，HER-2也因此成了抗癌药的明星靶点。虽然HER-2基因异常的发生率并不高，但非小细胞肺癌的患者人群很大，这群患者相对来说也是不少的数量了。

　　如何检测HER-2异常？

　　HER-2异常包括扩增、突变、过表达。不同的变异需要用到的检测方法不同，基因扩增通常是FISH检测，过表达通常是免疫组化（IHC）检测，基因突变是通过基因检测。

　　多数情况下，HER-2基因扩增与蛋白过表达可以是同步的，因为HER-2基因拷贝数的增加，导致了HER-2受体蛋白的过表达。在少数情况下基因扩增不一定会导致蛋白高表达。

　　我们所说的HER-2阳性是HER-2基因扩增或者蛋白过表达，但并不表示就一定有突变，突变是需要通过基因检测来明确。

　　近些年ADC药物的快速进展，HER-2的低表达也有了临床意义，这部分患者成为了潜在HER-2靶向的受益群体。

　　94%患者肿瘤病灶缩小，疾病控制率达99%

　　在临床前研究中，Zongertinib对所有主要的HER-2突变均有强效抑制的活性，展示出了靶向抑制的广泛性。

　　Ⅰa期：评估任意HER-2变异的晚期/转移性实体瘤，在53例患者中，客观缓解率（ORR）49%，疾病控制率（DCR）达到91%。

　　Ⅰb期：聚焦于HER-2突变晚期或转移性非小细胞肺癌，ORR为66.7%，132名患者中94%观察到了不同程度的肿瘤缩小。

　　120mg剂量治疗更佳缓解率为72.4%，DCR达到95%。240mg剂量治疗更佳缓解率为78.2%，DCR达到99%。在无症状脑转移的患者中，33%和40%的患者获得了确认的颅内客观缓解，DCR分别达到了74%、92%。

　　在惊艳疗效基础上，安全性依然良好

　　Zongertinib选择性阻断HER-2异常的下游信号传导，而不会影响正常EGFR信号通路，从而避免其他泛-HER抑制剂TKI常见的剂量限制性毒性。

　　在临床研究中Zongertinib证明了自身的耐受性和安全性，治疗相关不良事件（TRAEs）绝大多数都是1~2级，常见的TRAE是腹泻、皮疹，其中1级占比37%，2级占比41%，3级占比16%，4级占比1%，没有发生5级事件，无患者出现间质性肺病（ILD），无因治疗导致的死亡，且导致剂量减少和停药的不良事件发生率低。

　　Zongertinib显示出的高缓解率，以及在中枢神经系统转移灶中的初步疗效，有望升级HER2异常晚期肿瘤的治疗策略，有望用于治疗HER-2异常非小细胞肺癌患者及其他HER-2异常肿瘤。我们期待这项研究能够取得进一步积极的成果，为HER-2异常患者带来更多的治疗选择和生存获益。

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