一直以来，血液系统恶性肿瘤都是CAR-T细胞疗法的“主战场”，国内外有多款产品相继获批，而且临床疗效有目共睹。但实体瘤因其异质性、复杂的微环境等顽固壁垒，让诸多前沿免疫疗法折戟沉沙。但值得欣慰的是，近年来随着研究的不断深入，CAR-T细胞疗法在治疗实体瘤领域也取得了突破性进展。

　　近期，全球知名期刊《Nature》发表了一项振奋人心的临床研究结果，改造后的CAR-T细胞疗法在治疗一种致死率近乎99%的致命脑癌方面，取得了显著疗效，其中一例患者更是奇迹般获得完全缓解，且近3年未复发！这一惊艳的研究成果，再次验证了CAR-T疗法在治疗恶性实体瘤方面的巨大应用潜力，为现有治疗方案无效的肿瘤患者带来了新的曙光与选择！

　　致命脑瘤GD2-CART治疗后，生存期从11个月，飙升3倍，肿瘤缩小率可达99%

　　H3K27M突变的弥漫性中线神经胶质瘤（DMG）起源于神经系统的中线结构，主要发生在儿童和年轻人中。脑桥弥漫性中线神经胶质瘤（也称为弥漫性内在性脑桥神经胶质瘤，DIPG）是儿童脑癌常见的死亡原因，姑息放疗是标准治疗方法，即便配合化疗、靶向疗法等，预后仍然不理想，患者中位总生存期仅为11个月，5年总生存率低于1%。而脑干外（包括脊髓）DMG患者的中位总生存期为13个月。因此，迫切需要新的治疗方法，改善患者的预后。近期研究发现，GD2-CAR-T细胞疗法在治疗神经母细胞瘤的试验中，取得了令人惊叹的疗效。

　　全球知名期刊《Nature》报道了“自体GD2-CART细胞，治疗DIPG和脊髓弥漫性中线胶质瘤（sDMG）的首次人体/首次儿童I期临床试验（NCT04196413）”的惊艳数据。

　　本次共入组13例中位年龄为15岁（范围4-30岁）的患者，其中10例为脑桥弥漫性中线神经胶质瘤（即弥漫性内在性脑桥神经胶质瘤，DIPG）、3例脊髓弥漫性中线神经胶质瘤（sDMG）。这些患者均存在H3K27M突变，入组前至少4周完成标准一线放射治疗，未接受皮质类固醇治疗。最终11例患者接受了一次GD2-CART细胞静脉回输治疗，结果显示如下：

　　1、中位总生存期（OS）：所有患者的中位总生存期（OS）为确诊后20.6个月，其中，DIPG（脑桥弥漫性中线神经胶质瘤）患者的中位总生存期为17.6个月，sDMG（脊髓弥漫性中线神经胶质瘤）患者的中位总生存期为31.96个月。

　　▼患者的生存期

　　注：每条柱状图代表从诊断到第一次治疗的时间（黄色）、试验时间（蓝色）。

　　2、肿瘤体积缩小：4例患者的肿瘤体积大幅缩小，缩小幅度分别为52%、54%、91%、100%，另有3例患者肿瘤小范围缩小。

　　注：“星号（*）”表示在第一次GD2-CART细胞输注时，有记录的病情进展的患者。

　　值得一提的是，其中2位脑桥弥漫性中线神经胶质瘤（DIPG）患者（患者007、患者010），在数据截止后，仍然存活，生存时间分别达到33个月、30个月，远超传统治疗11个月的中位总生存期！

　　010号患者CAR-T治疗后，症状缓解、肿瘤持续缩小，生存时间已达30个月

　　1、肿瘤持续缩小，完全缓解达30个月：该患者确诊为脑桥弥漫性中线神经胶质瘤（DIPG），在完成前期放疗后，通过影像学检查显示有进展或假进展的可能。在第一次GD2-CART细胞输注后的数月内，肿瘤体积持续缩小至完全反应。这种完全缓解在入组后30个月（数据截止时间）持续，并且仍在继续（详见下图）。

　　2、症状缓解：该患者在入组时，存在感觉和运动障碍，需要步行辅助（长距离使用轮椅）。在GD2-CART治疗后，不仅经历了影像学上的完全反应，同时伴有显著的临床改善，包括左侧听力改善，半脸、半身和味觉改善、运动协调性改善、步态改善至独立行走的程度。

　　▼010号患者在基线时（治疗前），初次GD2-CART输注后3、5、16和29个月时，中脑、脑桥和延髓水平的肿瘤T2加权轴向MRI对比

　　①在基线时（治疗前），可见肿瘤累及中脑（左侧＞右侧）、脑桥和延髓，且肿块遮挡第四脑室；CAR-T治疗3个月后消退。

　　②治疗3个月时，随着脑干大小恢复正常，脑干周围脑脊液回流明显，大部分脑干的T2信号恢复正常。但T2信号仍异常，可能提示肿瘤仍存在于脑桥活检道区域周围（红色箭头），但5个月后消退。

　　006号患者CAR-T治疗7个月，肿瘤缩小91%、症状明显改善

　　1、肿瘤体积明显缩小：该患者确诊为脊髓弥漫性中线神经胶质瘤（sDMG），在第一次治疗时处于明显的临床和放射学肿瘤进展中，而在第一次GD2-CART细胞输注后7个月内，肿瘤体积显著缩小91%。

　　①在基线时（治疗前），以T11/12脊髓水平为中心的肿瘤弥漫性地影响脊髓，并扩张脊髓以填满整个椎管，脊髓周围未观察到脑脊液（CSF）。

　　②GD2-CART治疗后，脊髓肿瘤浸润逐渐改善，直至恢复正常大小且T2信号异常较小（红色箭头）。

　　2、症状显著改善：在第一次输注GD2-CART之前，该患者患有严重的截瘫、神经性疼痛、肠道和膀胱功能障碍。在输注GD2-CART后，且总体反应较好的时候（肿瘤缩小90%以上），患者疼痛明显改善，下肢功能改善，能够用拐杖行走。

　　中国患者如何寻求CAR-T疗法帮助？

　　目前有多款CAR-T临床研究正在进行中，主要针对下列靶点及癌种：

　　①GPC3：用于治疗肝癌;

　　②EGFＲvII：用于治疗头颈部肿瘤、神经胶质瘤等；

　　③PSMA：用于治疗前列腺癌等；

　　④Claudin18.2：用于治疗胃癌、胰腺癌等；

　　⑤GUCY2C：用于治疗结直肠癌；

　　⑥CEA：用于治疗肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌等；

　　⑦MUC-1：用于治疗肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌等；

　　⑧间皮素（mesothelin）：用于治疗间皮瘤、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌等；

　　⑨B7-H3：用于治疗神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、尤文肉瘤、特别难以治疗的脑干肿瘤（DIPG）。

　　做过基因检测的患者，可立即查看检测报告，一旦发现存在上述癌种及相应靶点，可将治疗经历、近期病理及基因检测结果，提交至全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），进行初步评估或了解详细的入排标准。

　　CAR-T疗法暴击多款实体瘤，打破难治性壁垒

　　除了上文提到的脑瘤外，CAR-T细胞疗法在治疗肝癌、肾癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌等多款实体瘤方面，也彰显出了不俗的潜力。

　　肝癌：CAR-T治疗28天，肿瘤显著缩小超93%！

　　Ori-CAR-001是我国自研的一款针对GPC3的新一代自体嵌合抗原受体T细胞疗法，用于治疗难治性/复发性肝细胞癌（HCC）。在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了GPC3CAR-T细胞疗法——Ori-CAR-001治疗复发/难治性肝细胞癌（HCC）的惊艳数据。

　　本次共入组9例可评估疗效的肝细胞癌（HCC）患者，除1例患者为B期（中期）肝细胞癌（HCC）外，其余患者均为C期（晚期）肝细胞癌，这些患者既往治疗方案（包括化疗、TACE和靶向治疗）均失败。

　　结果显示：客观缓解率（ORR）达到44.4%，疾病控制率（DCR）高达77.8%。其中，3例达到疾病稳定（SD）,4例患者获得部分缓解（PR）。

　　007号患者CAR-T治疗后，肿瘤缩小＞80%

　　值得一提的是，007号患者在CAR-T细胞输注后1个月，肿瘤体积显著缩小80%以上，且部分缓解（PR）持续6个月以上，截至2021年6月，该患者的疾病控制已超过8个月！

　　012号患者CAR-T治疗后，肿瘤近乎消失、AFP骤降

　　此外，012号患者也表现出良好的肿瘤反应，该受试者患有晚期弥漫性大块肝细胞癌，在放射治疗、靶向药物和12次TACE治疗失败后加入了本研究。该患者在CAR-T细胞输注后第28天，靶肿瘤病灶从133mm（治疗前较大肿瘤直径），显著缩小至9mm（CAR-T治疗28天），肿瘤减小率超过93%！并在CAR-T治疗第88天，MRI扫描显示肿瘤几乎完全消失（详见下图）。

　　同时，血清AFP（甲胎蛋白，原发性肝癌的特异性肿瘤标志物）水平从治疗前的80000ng/ml，骤降至1148.9ng/ml（CAR-T输注后第1个月）、746.7ng/ml（CAR-T输注后第3个月）（详见下图）。

　　CAR-T治疗CD70肾细胞癌：疾病控制率可达100％

　　ALLO-316是一款新型抗CD70同种异体CAR-T细胞疗法，CD70基因在肾细胞癌（RCC）中高表达。故而ALLO-316在低剂量水平下的初步抗肿瘤活性和令人鼓舞的安全性表明，该疗法可能为接受过大量治疗的靶向CD70的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者，提供一种新的希望与选择。2022年3月，ALLO-316被美国食品药品监督管理局（FDA）授予快速通道资格（FTD），用于难治性肾细胞癌（RCC）的治疗。

　　ALLO-316的1期TRAVERSE临床研究，共入组19例患者，其中10例确诊为CD70靶向的难治性肾细胞癌（RCC）。入组接受淋巴细胞清除+ALLO-316回输治疗。

　　结果显示：在18例可评估疗效的患者中，疾病控制率（DCR）高达89％。而在10例已知肿瘤表达CD70的患者中，疾病控制率（DCR）更是高达100％（详见下表）！

　　其中3例患者获得部分缓解（PR），较长的反应持续到第八个月，且CD70表达水平较高的患者，肿瘤缩小趋势更大。

　　小编寄语

　　CAR-T细胞疗法早在12年前，就因挽救了一位急性淋巴细胞白血病患儿（EmilyWhitehead）的生命，让其获得临床治愈，并存活至今而一战成名！如今，全球已有13款CAR-T细胞产品获批上市，为晚期血液肿瘤患者带来了一线生机。

　　但CAR-T治疗实体瘤却一直是临床的老大难问题，值得欣慰的是，如今各国都已纷纷加入CAR-T研发大军中，并不断更新CAR-T技术、发现新的治疗靶点。尤其是本次《Nature》杂志报道的这项研究，让弥漫性中线神经胶质瘤患者的生存期，从中位11个月，更大提升至33个月，更有甚者肿瘤缩小率高达100%，再次让我们看到了攻克实体瘤的希望！

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