在一项开创性的新研究中，来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员揭示了为什么肥胖会促进癌症生长，并同时又允许新的重磅炸弹免疫治疗药物更好地对抗相同的癌症。

　　这些充满矛盾的发现为癌症医生在给癌症患者选择药物和其他治疗方法时提供了重要的新信息。相关研究结果于2018年11月12日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade”。论文通讯作者为加州大学戴维斯分校皮肤科副主任William Murphy。

　　Murphy说，“这是违反直觉的，这是因为到目前为止，我们所有的研究都已显示肥胖导致更多的与免疫治疗相关的毒性。这会引发观念变革，这是因为当我们开展个人化治疗和研究身体质量指数（BMI）时，它在某些情况下可能是不好的，在某些情况下可能是有益的。”

　　肥胖正达到大流行水平并成为多种癌症的主要风险因素。众所周知，它会加快癌症生长，促进癌症复发并恶化生存机会。肥胖也与免疫系统受损有关。之前利用免疫刺激性免疫治疗药物开展的研究已表明在肥胖动物模型和肥胖的人中，这些药物过度刺激免疫系统并引起严重的副作用。

　　这项新的研究以动物模型和人类患者为研究对象，分析了一类不同的称为免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物的疗效。这类药物的作用机制就是阻断癌症用来逃避免疫系统检测的免疫检查点通路。

　　它们包括像派姆单抗这样的药物，能够极大地提高许多肺癌和黑色素瘤患者的生存率。在这项新的研究中，免疫检查点抑制剂具有与其他免疫疗法不同的效果，而且事实上，相比于非肥胖癌症患者，它们导致肥胖癌症患者具有更高的生存率。

　　至于为何会发生这种情况，这些研究人员发现这与肥胖对免疫系统的影响以及免疫检查点抑制剂的作用方式有关。

　　癌症能够增加表达抑制T细胞的免疫检查点蛋白，从而阻止它们攻击癌细胞。免疫检查点抑制剂阻断这些免疫检查点蛋白，实际上就是释放它们对免疫系统的抑制，从而让T细胞能够追击癌细胞。

　　这些研究人员发现鉴于肥胖还会导致免疫系统受到抑制并增加免疫检查点蛋白表达，免疫检测点抑制剂在肥胖的动物模型和肥胖人群中的疗效得到增强。他们首先研究了肥胖小鼠和非肥胖小鼠中的T细胞功能差异，发现相比于非肥胖对照小鼠，肥胖小鼠中的T细胞功能下降，而且它们的T细胞表面上的PD-1蛋白表达显著升高。

　　当在恒河猴和人类志愿者中开展相同的研究时，他们观察到非常相似的模式。进一步的研究也发现，不论哪种肿瘤类型，肿瘤在肥胖小鼠中的生长都更为积极。

　　Murphy说，“在肥胖的动物中，癌症生长得更快，这是因为肿瘤有更多的营养物，而且免疫系统受到更多的抑制。”

　　通过进一步的研究，Murphy和他的同事们还发现，T细胞功能障碍部分上是由瘦素（一种由体内脂肪细胞产生的体重调节激素）驱动的。这项研究表明在肥胖小鼠和肥胖的人中瘦素水平的增加也与免疫检查点蛋白PD-1表达增加有关。

　　当让患有肿瘤的肥胖小鼠接受用于阻断PD-1作用的免疫检查点抑制剂治疗时，它们的存活期显著长于这项研究中的非肥胖对照小鼠。一项涉及251名接受免疫检查点抑制剂治疗的黑素瘤患者的研究也发现相比于非肥胖患者，肥胖患者的临床结果得到明显改善。

　　论文共同作者、加州大学戴维斯分校放射肿瘤学系副教授Arta Monjazeb博士说，“总体而言，这些研究结果表明肥胖可能是对免疫检查点抑制剂治疗作出反应的一个非常重要的生物标志物。我们并没有提倡肥将胖作为改善癌症患者的预后。但是肥胖似乎通过一种机制诱导免疫抑制和加快肿瘤生长，而这种机制可通过免疫检查点抑制剂治疗加以成功地逆转。”

　　Murphy提醒道，尽管这些发现是更好地开展靶向免疫疗法的重要步骤，但是还有许多其他因素可能影响某种药物对特定患者的疗效。这些因素可能包括性别、摄入的饮食类型、个体微生物组和治疗时间。

　　他说，“在了解肿瘤中的因素如何影响免疫治疗反应方面已积累了大量数据。我们如今为理解年龄、性别、饮食和肥胖等内在因素如何影响免疫系统和免疫治疗反应打开了大门。”

　　参考资料：Ziming Wang, Ethan G. Aguilar, Jesus I. Luna et al. Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade. Nature Medicine, Published Online: 12 November 2018, doi:10.1038/s41591-018-0221-5.

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