近些年，免疫治疗在乳腺癌领域蓬勃发展，尤其免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌(TNBC)患者的治疗中表现出巨大潜力。近日，国家药品监督管理局(NMPA)正式批准特瑞普利单抗注射液(拓益)联合注射用紫杉醇(白蛋白结合型)用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性(CPS≥1)的复发或转移性TNBC的一线治疗适应证，引领我国晚期TNBC进入了免疫治疗新时代。据此，特邀广西医科大学第一附属医院钟进才教授结合我国晚期TNBC治疗进展及临床治疗现状，探讨特瑞普利单抗获批晚期TNBC一线治疗适应证的深远意义，以及TNBC规范化、同质化诊疗的发展之道。

                                                                                                                                                 图片来源于网络，侵删

　　细数进展，TNBC免疫治疗强势崛起

　　TNBC约占所有乳腺癌的15%，由于缺乏相应的治疗靶点，通常预后较差1。随着基因组学的发展和对TNBC分子分型的深入研究，我国学者对TNBC进行了更加细致的分型，主要包括免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型4种亚型，并针对不同亚型开发了多种新的治疗手段。其中免疫调节亚型预后较好，对免疫抑制剂治疗更加敏感，为TNBC免疫治疗奠定了理论基础。

　　对于早期TNBC而言，目前全身治疗仍然以化疗为主，相对于其他分子分型乳腺癌，治疗手段相对单一。近年来，在早期TNBC的新辅助治疗至辅助治疗阶段，免疫治疗研究已取得了诸多阳性结果：KEYNOTE-522研究、Impassion 031研究均显示，在化疗基础上加入免疫药物，与单纯化疗相比，患者的病理完全缓解(pCR)率得到显著提高。目前中国NMPA已批准帕博利珠单抗联合化疗用于PD-L1(CPS≥20)的早期高危TNBC的新辅助治疗，同时术后作为单药用于辅助治疗。

　　对于晚期TNBC而言，化疗仍然是主流方法，既往临床常用的一线治疗方案包括单药紫杉类或蒽环类化疗，虽然铂类药物也有一定的作用，但效果不尽如人意。目前晚期TNBC免疫治疗已取得了一定进展。III期KEYNOTE-355研究证实了帕博利珠单抗联合化疗能为PD-L1综合阳性评分(CPS)≥10的晚期TNBC患者带来明显生存获益，基于这一成果，免疫联合化疗已经成为国际上晚期TNBC重要的一线治疗选择。另外，III期TORCHLIGHT研究证实了国产原研免疫药物特瑞普利单抗联合化疗一线治疗PD-L1 CPS≥1晚期TNBC的显著获益，为国内晚期TNBC患者提供了新的治疗选择。

　　立足循证，中国方案“特瑞普利单抗+化疗”

　　疗效和安全性双优

　　TORCHLIGHT研究是由江泽飞教授牵头开展的，在国内晚期TNBC免疫治疗领域取得阳性结果的III期注册研究。该研究旨在评估一线应用特瑞普利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇(n=353)对比安慰剂联合白蛋白结合型紫杉醇(n=178)治疗Ⅳ期或复发/转移性TNBC患者的疗效和安全性。主要终点是PD-L1阳性和意向性治疗(ITT)人群的无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存期(OS)和安全性。

　　中期PFS分析显示，试验组和对照组的中位随访时间分别为14.0个月和13.1个月。在PD-L1阳性人群中，经盲态独立中心评审委员会(BICR)评估的PFS事件有161例，ITT人群中有281例。数据显示，与安慰剂相比，特瑞普利单抗显著延长中位PFS 2.8个月(8.4个月 vs 5.6个月)，降低疾病进展或死亡风险35%(HR=0.65，95%CI 0.470-0.906，P=0.0102)。在试验组和对照组中，1年和2年PFS率分别为41.9% vs 24.4%和23.5% vs 14.5%。

　　在ITT人群中，特瑞普利单抗组的中位PFS也有显著改善(8.4个月 vs 6.9个月，HR=0.77，95%CI 0.602-0.994，P=0.0445)。此外，亚组分析显示，除PD-L1阳性人群中≥65岁患者和ITT人群中肝转移患者外，其他主要亚组中试验组患者均表现出PFS获益。

　　在进行PFS中期分析时，PD-L1阳性人群中试验组和对照组分别有58例和45例OS事件，ITT人群中分别有110例和77例。数据显示，相对于安慰剂组，PD-L1阳性人群特瑞普利单抗有明显的OS改善趋势，中位OS分别为32.8个月和19.5个月，降低死亡风险38%(HR=0.62，95%CI 0.414-0.914，nominal P=0.0148)。在ITT人群中，也观察到类似的OS改善，试验组和对照组中位OS分别为33.1个月和23.5个月(HR=0.69，95%CI 0.513-0.932，nominal P=0.0145)。此外，在ITT人群的PD-L1表达亚组中，CPS<1、1≤CPS<10和CPS≥10亚组中位OS的HR分别为0.88、0.67和0.55，这提示CPS≥1的患者可能获益更多。

　　在安全性方面，共有528例患者纳入安全性分析，其中试验组353例，对照组175例。在试验组和对照组中，≥3级治疗期间的不良事件(TEAE)和致命AE的发生率相当。试验组在严重AEs、导致停用试验组或对照组的TEAEs、免疫相关AEs(irAEs)以及≥3级irAEs等方面的发生率略高。总体而言，试验组常见的irAEs情况与检查点抑制剂的已知风险一致。

　　基于以上结果，特瑞普利单抗联合化疗方案进入了2024版中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南晚期TNBC治疗推荐6，并且获批中国晚期TNBC一线免疫治疗适应证，实现了中国晚期TNBC免疫治疗零的突破。

　　向光而行，促进晚期TNBC诊疗规范化、同质化

　　如今，在特瑞普利单抗的助力下，晚期TNBC患者有了新的治疗选择。希望该药物获批后尽快应用于临床，改变TNBC的临床实践，为患者带来更多“希望之光”。十几年来，国家卫生健康委一直致力于推动医疗服务的标准化，并通过制订乳腺癌诊疗规范，包括乳腺癌的临床路径、诊疗指南等，希望达到诊疗的规范化、同质化。在新版CSCO BC指南的指引下，希望我们的临床医生能够聚焦晚期TNBC的免疫治疗，学习相关治疗的新规范、新方法，将其应用到实践过程中;同时对免疫联合化疗的全流程及各个关键环节进行探讨，运用多学科诊疗(MDT)模式对晚期TNBC进行全方位、全生命周期管理，不断满足患者对于治疗的新需求。

　　在免疫治疗新时代下，作为国内原研的PD-1抑制剂，特瑞普利单抗目前是多个瘤种中极具治疗潜力的免疫药物之一，具有非常好的发展前景。期待今后能探索更多的免疫联合用药方案，扩大可能从免疫疗法中获益的TNBC患者人群，造福更多的中国患者。

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