胆道恶性肿瘤(BTC)侵袭性高、异质性强，患者预后差。随着肿瘤免疫治疗时代的到来，BTC的治疗也迎来新的机遇。TOPAZ-1研究的成功改变了晚期BTC治疗格局，免疫联合化疗成为晚期BTC患者一线标准治疗的新选择。在此基础上，新辅助免疫治疗也逐渐成为BTC临床研究领域的热点前沿。2024年ASCO大会上，天津市肿瘤医院空港医院/天津市肿瘤医院李慧锴教授领衔的度伐利尤单抗联合吉西他滨/顺铂/白蛋白结合型紫杉醇治疗可切除BTC的研究(DurGAP研究)受到学界广泛关注。

                                                                                                                                                            图片来源于网络，侵删

　　胆道恶性肿瘤(BTC)是一组具有高度异质性的恶性肿瘤。根治性切除手术是治愈BTC的手段，但即使在根治性切除术后，约70%的BTC患者也会发生肿瘤复发、转移，5年术后生存率不足50%。现今，越来越多的研究表明，新辅助治疗有助于增加R0切除率、减少术后复发及远处转移风险。

　　对于BTC新辅助治疗方案的选择，目前尚未达成共识。现阶段，BTC新辅助治疗主要依据晚期的系统性治疗方案进行拓展应用。2019年，一项吉西他滨+顺铂+白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期BTC的Ⅱ期临床研究结果表明，相较于吉西他滨+顺铂，联合白蛋白紫杉醇的三药化疗方案可以改善BTC患者疗效。2022年ASCO年会上，NEO-GAP试验评估吉西他滨+顺铂+白蛋白紫杉醇联合用于肝内胆管癌患者新辅助治疗的结果显示，77%的患者完成了所有的术前化疗和根治性手术，疾病控制率(DCR)达90%。近年来，免疫治疗在肿瘤领域的探索如火如荼，其在BTC领域也显示出巨大的应用前景。基于TOPAZ-1研究结果，目前多项国内、外临床实践指南一致将度伐利尤单抗+化疗(吉西他滨+顺铂，GemCis)方案列为高级别专家推荐，作为晚期不可切除BTC一线标准治疗方案。

　　基于上述研究，研究者开展了一项单臂、II 期、开放标签研究(DurGAP研究)，旨在评估度伐利尤单抗联合吉西他滨/顺铂/白蛋白结合型紫杉醇治疗可切除BTC的疗效及安全性1。研究纳入的可切除、未经治疗的 BTC 患者接受3周期的新辅助度伐利尤单抗(1000mg, iv, d1, q3w)+GAP(吉西他滨 1000mg/m2, 顺铂 25mg/m2, 白蛋白结合型紫杉醇 100mg/m2, d1, d8, 21d cycle)。主要终点包括客观缓解率 (ORR) 和不良反应事件 (AEs) 。次要终点包括 R0 切除率、无复发生存期 (RFS)、总生存期(OS)。

　　综上所述，度伐利尤单抗联合吉西他滨/顺铂/白蛋白结合型紫杉醇治疗可切除BTC患者具有较好的ORR、DCR以及可耐受的安全性。期待未来有更大样本量的研究进一步探索。

　　从TOPAZ-1研究到DurGAP研究，BTC免疫治疗逐渐驶入“快车道”

　　TOPAZ-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、全球性III期试验，旨在观察评价度伐利尤单抗联合化疗与安慰剂联合化疗作为BTC一线治疗的疗效和安全性。该试验的主要终点是OS，次要终点包括PFS、ORR和安全性。经过较长时间的随访观察，新数据显示，度伐利尤单抗联合化疗的中位OS为12.9个月，而单独化疗为11.3个月;度伐利尤单抗联合化疗与单独化疗相比，死亡风险降低了26%(HR=0.74;95% CI：0.63-0.87);度伐利尤单抗联合化疗组的3年OS率是单独化疗组的两倍多(14.6% vs. 6.9%)。在安全性方面，度伐利尤单抗联合化疗具有良好的耐受性。

　　TOPAZ-1研究是全球免疫联合化疗一线治疗BTC获得阳性结果的III期临床试验，获得了总生存期(OS)/无进展生存期(PFS)/客观缓解率(ORR)全面获益的亮眼成绩，并且也是目前BTC领域Ⅲ期试验所报告的生存结果。该研究不仅奠定和确认了免疫检查点抑制剂在BTC治疗中的地位，同时也打破了 GemCis化疗方案多年来稳居标准一线治疗的固有格局。2023年11月7日，度伐利尤单抗正式获得国家药品监督管理局(NMPA)的批准，联合吉西他滨和顺铂用于局部晚期或转移性胆道癌成人患者的一线治疗，成为中国获批的BTC一线免疫治疗方案。TOPAZ-1研究的惊艳结果，推动了免疫治疗在BTC新辅助治疗领域中的应用，进一步拓宽了免疫治疗的受益人群，给更多BTC患者带来痊愈的希望。

　　总体而言，从TOPAZ-1研究到DurGAP研究，免疫治疗在BTC治疗中的地位不断提升，应用领域亦不断扩展。相信在不远的将来，免疫治疗的研究趋势将朝着更加精准化、个性化的方向持续迈进。

　　当前，可切除BTC新辅助治疗的循证医学证据较为有限，鉴于高复发率、临界可手术病例数量多等特点，亟待探索更多策略来提高疗效，从而给BTC诊治带来新的期望。DurGAP研究是在TOPAZ-1研究度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂方案的基础上联合了白蛋白结合型紫杉醇治疗可切除BTC患者，为BTC新辅助治疗带来了新选择。值得一提的是，2023 ASCO GI公布的SWOG 1815研究也提示在吉西他滨+顺铂的基础上联合白蛋白结合型紫杉醇有望使局部晚期BTC和胆囊癌患者获益。从现在公布的DurGAP研究数据来看，度伐利尤单抗联合吉西他滨/顺铂/白蛋白结合型紫杉醇方案的ORR达62.5%(研究中胆囊癌的患者ORR也较高)，DCR达到87.5%，并且患者耐受性较好，提示了度伐利尤单抗联合化疗有潜力成为BTC新辅助治疗的新选择。目前，DurGAP研究仍在持续入组中，接下来还将在更大样本量的研究队列中进一步明确其临床价值。“BTC诊疗之路，任重道远”，BTC新辅助治疗的治疗周期数和时间、术后辅助治疗的选择等均有待进一步探索。

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